Regroupement des étudiants chercheurs en pharmacologie
de l'Université de Sherbrooke

Diplômes

B.Sc., (Biochimie) Université du Québec à Trois-Rivières, 1989

Ph.D., (Biophysique) Université du Québec à Trois-Rivières, 1994

Domaines de recherche

 Pharmacologie Structurale

Dans notre laboratoire, nous cherchons à mieux comprendre les déterminants structuraux, thermodynamiques et dynamiques de la reconnaissance moléculaire entre des cibles thérapeutiques potentiels et des ligands naturels. Nous utilisons des outils comme la biologie moléculaire, la modélisation moléculaire, le dichroïsme circulaire et la résonance magnétique nucléaire. Toute cette information est intégrée dans le but de développer de nouvelles molécules et approches thérapeutiques.

Recherche actuelle

Biologie structurale de la protéine Miz1 et inhibition simultanée de la transactivation et transrépression par c-Myc :

La transactivation et transrépression de la transcription par c-Myc jouent un rôle clé dans la tumorigénèse. La transactivation par c-Myc nécessite l’hétérodimérization de son domaine β-HLH-LZ avec celui de Max et la liaison à l’ADN. La transrépression par c-Myc (e.g. de p15INK4b et p21CIP1) nécessite aussi l’hétérodimérization avec Max et l’interaction entre son domaine HLH et la protéine Miz1. La transrépression n’impliquerait pas la liaison directe de c-Myc/Max à l’ADN. Nous voulons cependant démontrer que la transrépression nécessite en fait la liaison à l’ADN. De plus, proposons aussi la première étude de la structure de la protéine Miz-1 et de son interaction avec l’ADN des promoteurs proximaux des gènes p15INK4b et p21CIP1. Nous tenterons de plus de démontrer un rôle de l’homodimère Max dans l’inhibition de la transactivation et la transrépression par c-Myc de la transcription de p15INK4b et p21CIP1. Finalement, nous proposons la détermination de la structure de domaines de Miz1 impliqués dans l’interaction avec c-Myc par RMN en solution. L’information structurale recueillie nous permettra d’explorer des stratégies nouvelles pour inhiber les deux activités transcriptionnelles de c-Myc dans les cellules cancéreuses et ainsi paver le chemin vers la découverte de nouveaux agents anti-tumoraux.

Caractérisation structurale de GPCRs et de leur modulation par des ligands allostériques.

Ce projet s’inscrit dans la programmation scientifique du CTIGAR (CIHR team in GPCR allosteric regulation) dirigé par le Prof. Michel Bouvier, dont je fais partie. Les GPCRs forment la plus grande famille de protéines membranaires et de cibles thérapeutiques. Cependant, presque la totalité des médicaments visent le site « normal ou orthostérique » de liaison des ligands naturels. Cependant, des ligands allostériques qui lient à l’extérieur du site orthostérique pourraient avoir une plus grande spécificité et engendreraient moins d’effets secondaires. Nous tenterons à l’aide de la RMN, du dichroïsme circulaire et de la modélisation moléculaire d’élucider les bases moléculaires de la régulation allostérique d’une série de GPCRs par des agents déjà développés par des membres de l’équipe. Cette information nous sera fort utile pour le développement et la découverte de nouveaux agents allostériques avec un fort potentiel thérapeutique.

Détermination de la structure de la pro-Urotensine II.

L’Urotensine II (U-II) est un peptide cyclique jouant un rôle important dans la physiologie et pathophysiologie d’organes tel le cœur et les reins. L’U-II est synthétisé comme précurseur (proU-II) et maturé in vivo par une (des) convertase(s) restant à être identifiée(s). Pour une pleine compréhension du mécanisme de maturation de la proU-II, nous caractérisons sa structure tridimensionnelle par Dichroïsme Circulaire et par RMN à l’état liquide.

Détermination de la structure et caractérisation de la dynamique interne par RMN de la « steroidogenic acute regulatory protein » (StAR).

La StAR est impliquée dans la liaison et le transfert du cholestérol à l’intérieur des mitochondries et son disfonctionnement est associé à différentes pathologies. Le mécanisme d’action exact n’est pas tout à fait compris dû entre autres à l’absence de la connaissance de sa structure tridimensionnelle. Dans ce projet, nous en sommes à la vérification d’un modèle original que nous avons proposé par la détermination de la structure de la StAR et la caractérisation de la dynamique de ses mouvements internes par RMN.