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Nombreux sont les sites
Internet consacrés aux sciences. Plus rares sont ceux
consacrés à la virologie, et , parmi eux, plus
rares encore sont ceux disponibles en français.
"Récentes perspectives en virologie" veut, dans la
mesure du possible, combler cette lacune en faisant
état chaque mois des tous derniers travaux dans
divers champs de la virologie tant fondamentale
qu'appliquée.
De septembre à avril, le site sera constamment complété et mis à jour, aussi les lectrices et lecteurs intéressés sont-ils avisés de le consulter régulièrement au moins sur une base hebdomadaire.
Jean Robin, Ph.D.
Un des objectifs de ce site est d'être utile aux futures et futurs virologistes, et tout particulièrement aux étudiantes et étudiants, qui trouveront là, très certainement, des sujets pouvant faire l'objet de développements dans le cadre de séminaires ou de travaux dirigés. Dans cet esprit:
DANS CE NUMÉRO DE RÉCENTES PERSPECTIVES EN VIROLOGIE
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Dengue - le modèle de facilitation de l'infection virale par les anticorps (Antibody-Dependant Enhancement, ADE) est mis à mal La dengue ou fièvre dengue (FD), la plus fréquente des arboviroses humaines, transmise par des moustiques du genre Aedes, est due à 4 sérotypes viraux de la famille des Flaviviridae (DEN-1 à DEN-4) ne conférant pas d'immunité croisée entre eux. Endémo-épidémique dans toutes les régions tropicales urbaines du globe, la FD est considérée comme une maladie émergente du fait de l'extension spectaculaire de son aire géographique et de sa morbidité/mortalité en hausse depuis ces cinquante dernières années : on estime à 100 millions le nombre de cas annuels, dont 500 000 formes graves causant 30 000 décès. En dépit de symptômes bruyants (fièvre élevée et syndrome algique marqué), elle est dans sa forme commune dite fièvre dengue classique, d'évolution bénigne avec retour à l'apyrexie en moins d'une semaine mais convalescence longue. À l'opposé, pour des raisons non encore entièrement élucidées, l'atteinte virale peut revêtir un caractère dramatique avec mise en jeu du pronostic vital : c'est la dengue hémorragique avec ou sans syndrome de choc (DHF/DSS).. Le modèle prévalent à l'heure actuelle (hypothèse d'Halstead), mais encore controversé, pour expliquer le développement d'une forme grave de la maladie est la facilitation de l'infection par les anticorps (Antibody-Dependant Enhancement, ADE). On a, en effet, constaté, dans les pays où circulent plusieurs types viraux, que les présentations graves de la Dengue sont parfois associées à une deuxième infection (Thaïlande). On a aussi pensé que le développement de la dengue hémorragique chez les nourrissons d'environ 6 mois, serait dû aux anticorps anti-virus de la dengue transférés de la-mère à son enfant. Cette hypothèse n'est pas universellement acceptée, dans la mesure où des observations de dengue compliquée sont constatées chez des patients sans antécédents d'infection par un autre type. Par ailleurs, voici que, dans le cas de la transmission mere-enfant,l'hypothèse de Halstead vient maintenant d'être mise à mal par les travaux récents d'une équipe de recherche. L'étude révèle, en effet, que les anticorps maternels contre la dengue protègent les nourrissons contre l'éventail complet de la maladie de la dengue. Elle montre également que tous les nourrissons présentant une infection symptomatique par le virus de la dengue avaient des anticorps ayant une activité facilitante de l'infection (Antibody-Dependant Enhancement, ADE) mesurable, mais elle n'a pu établir aucun lien entre la quantité d'ADE et le développement de la dengue hémorragique. Ainsi donc, l'hypothèse de Halstead ne peut être démontrée. Les auteurs concluent que "les résultats devraient inciter à repenser le modèle actuellement proposé pour expliquer le développement d'une forme grave de la maladie , et donc orienter la recherche vers de nouveaux mécanismes potentiels". Référence - Libraty et al. A Prospective Nested Case-Control Study of Dengue in Infants: Rethinking and Refining the Antibody-Dependent Enhancement Dengue Hemorrhagic Fever Model. PLoS Medicine, 2009; 6 (10): e1000171 DOI: 10.1371/journal.pmed.1000171
Nous avions fait état (Récentes perspectives en virologie - Février 2008) de découvertes importantes sur la libération par la cellule infectée des virions VIH, à savoir que: - la protéine Vpu du VIH est nécessaire à un assemblage viral efficace et au bourgeonnement. Lors de celui-ci, elle facilite la libération des particules virales. - Si Vpu est absente, les virions restent rattachés, comme soudés, à la membrane plasmique et ne sont donc pas libérés pour infecter des cellules voisines. - Quand Vpu est présente, elle séquestre une protéine induite par l'interféron, la téthérine, ce qui a pour résultat qu'un grand nombre de particules virales peuvent quitter la surface cellulaire. On savait donc que la substance responsable de la rétention des virions sur la membrane plasmique en l'absence de Vpu est la téthérine. Toutefois, on ne savait pas exactement comment fonctionne cette dernière pour souder les virions à la membrane plasmique. Un grand pas vient d'être franchi dans cette direction par une équipe de recherche qui montre que la téthérine possède deux extrêmités terminales qui lui permettent respectivement de s'ancrer, d'une part, dans la membrane cellulaire et, d'autre part, sur les virions VIH. Les chercheurs établissent que ces extrêmités fonctionnent en se liant non aux protéines (cellulaires ou virales), mais aux lipides présentes dans la membrane cellulaire et dans l'enveloppe des virions. Référence - David Perez-Caballero, … and Paul D. Bienias. Tetherin Inhibits HIV-1 Release by Directly Tethering Virions to Cells. Cell, Volume 139, Issue 3, 499-511, 30 October 2009
La focalisation actuelle des média sur le virus grippal (A)H1N1 fait oublier que le SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) a été la première maladie grave et transmissible à émerger en ce XXI° siècle. L'épidémie, partie de Chine fin 2002, a éclaté au niveau mondial en 2003 faisant plus de 8000 cas et près de 800 morts. Grâce à une mobilisation internationale sans précédent, motivée par l'alerte mondiale déclenchée le 12 mars 2003 par l'OMS, l'épidémie a pu être endiguée par des mesures d'isolement et de quarantaine. L'agent responsable de la maladie appelé aujourd'hui SARS-CoV a été identifié dès la fin du mois de mars 2003 par culture cellulaire, microscopie électronique, puis par PCR. Ce virus n'avait jusqu'alors jamais été observé chez l'homme. Le SARS-CoV appartient aux Coronaviridae qui sont de gros virus (taille variant de 100 à 140 nanomètres) enveloppés à ARN simple brin positif. Les particules virales se présentent sous forme de couronne, d'où l'appellation Coronavirus. L'enveloppe est recouverte de spicules. Rien n'indique aujourd'hui que des souches de virulences différentes existent et puissent différer dans leur pouvoir infectant. Cependant, comme cela est constaté pour d'autres virus, l'apparition de souches présentant des caractéristiques différentes est possible et pourrait conduire, soit à une augmentation, soit à une diminution de la virulence. Ces éventuelles modifications sont susceptibles d'avoir des conséquences sur l'épidémiologie du SRAS : elles pourraient ainsi conduire à une extinction de la maladie, à l'apparition de formes bénignes ou plus graves, et plus ou moins épidémiogènes par l'acquisition ou la perte par mutations de facteurs de virulence et de transmission. La connaissance des facteurs de virulence du virus du SRAS est donc essentielle. On vient de réaliser une avancée décisive dans cette direction. En effet, une équipe vient de montrer que la sous-unité N-terminal de la réplicase virale, la protéine 1 non structurale (nsp1) est un important facteur de virulence. Les scientifiques démontrent, en effet, que nsp1 interfère avec la synthèse de l'interféron Beta et, ce, de deux façons: - soit en se liant à la sous-unité 40s des ribosomes qui deviennent incapables de lire les ARN messagers codant pour l'interféron; - soit en rendant illisibles ces mêmes ARN messagers par les ribosomes. snp1 agit, en effet, comme une protéine à doigt de zinc capable de se lier aux ARN messagers Ces travaux pourront éventuellement mener les chercheurs sur la piste de nouveaux médicaments susceptibles de contrer la virulence des souches du virus SRAS. Référence - Wataru Kamitani, Cheng Huang, Krishna Narayanan, Kumari G Lokugamage, Shinji Makino. A two-pronged strategy to suppress host protein synthesis by SARS coronavirus Nsp1 protein. Nature Structural & Molecular Biology 16, 1134-1140 (18 October 2009)
Tout traitement contre le VIH peut engendrer des résistances aux antiviraux. Le virus mute et peut ainsi échapper à ses agresseurs. Il est alors utile de multiplier les approches thérapeutiques nouvelles susceptibles de limiter les résistances vis-à-vis des traitements existants. Parmi celles-ci, on élabore depuis quelques années un nouveau type de médicament capable de s'attaquer aux protéines qui enveloppent le génome du VIH. Il s'agit de la capside, structure qui entoure et protège les gènes viraux. Pour que le virus se multiplie, la capside doit être préservée. C'est pourquoi, tout médicament s'attaquant à elle affaiblit considérablement le virus. Pour trouver des molécules remplissant cette fonction, il est nécessaire de connaître avec précision la structure de la capside elle-même. Or, celle-ci résistait aux investigations des chercheurs Ce qu'on savait était que le VIH est constitué d'une particule sphérique délimitée par une membrane à laquelle sont intégrées des protéines d'enveloppes. A l'intérieur des virus infectieux, se trouve un compartiment de forme conique. Cette structure qui renferme le génome, la capside, est formée par environ 250 composés de forme hexagonale, associés comme à la surface d'un ballon de football. La forme générale de l'ensemble n'est toutefois pas sphérique mais conique. La structure de cette capside se présente comme une mosaïque. En effet, chaque facette ou hexagone constituant la capside virale est formée d'un hexamère qui se présente comme " une fleur sans bouton " contenant 6 protéines de capside (CA), " ses pétales ". Enfin chaque protéine est constituée de 2 domaines, les domaines C-terminal (CTD) et N-terminal (NTD) reliés entre eux par une boucle flexible. Les interactions liant les protéines entre elles dans les hexamères sont une cible potentielle pour une molécule antivirale qui agirait en empêchant ces assemblages. Le virus ne pourrait plus alors être actif. Malheureusement, malgré les efforts des chercheurs, la nature de ces interactions est resté inconnu. En effet, comprendre ces interactions nécessite de connaître avec précision la structure des sous domaines des molécules protéiques. Or, si on a découvert facilement la structure des deux sous-domaines rigides (CTD et NTD), celle du domaine flexible intermédiaire a été plus difficile. Or, voici qu'une équipe de recherche vient de lever le voile sur cette dernière question. En utilisant deux techniques, à savoir la résonance magnétique nucléaire et la cryomicroscopie électronique, les chercheurs ont pu déterminer la structure du domaine flexible intermédiaire permettant les interactions entre les hexamères. Maintenant qu'on connaît la structure de l'interface intramoléculaire qui joue le rôle essentiel dans la stabilisation de la capside et sont donc des points sensibles de sa structure, on devrait être à même de développer de nouveaux antiviraux. Référence - In-Ja L. Byeon … and Angela M. Gronenborn. Structural Convergence between Cryo-EM and NMR Reveals Intersubunit Interactions Critical for HIV-1 Capsid Function. Cell, Volume 139, Issue 4, 780-790, 13 November 2009.
Il est bien connu que, lorsque le VIH-1 infecte une cellule, son ARN génomique est copié en ADN double brin par l'ADN polymérase virale : la transcriptase inverse ou RT. Cet ADN va alors migrer vers le noyau au sein d'un complexe multiprotéique ou complexe de préintégration (PIC), et sera ensuite intégré dans le génome de la cellule par l'intégrase rétrovirale. Tout récemment et faute d'avoir pu trouver des séquences consensus adjacentes au provirus intégré, le dogme était que l'intégration se faisait strictement au hasard. Mais, la connaissance complète du génome humain a permis d'examiner à grande échelle les sites d'intégration. Plusieurs groupes se sont alors lancés dans l'identification précise des sites d'intégration du génome du VIH-1 et ont pu démontrer au contraire un biais considérable en faveur d'une intégration dans les régions transcrites des gènes en général (par opposition aux régions non informatives de l'ADN), en particulier dans ceux stimulés par l'infection à VIH1. Bien qu'aucune spécificité de séquence n'ait été mise en évidence, la distribution des sites d'intégration a été caractérisée comme non aléatoire, mais comme se faisant au niveau de gènes actifs dans la cellule. Une équipe de recherche vient de préciser le tableau en montrant que les génomes VIH s'intègrent dans les régions transcrites à proximité, et non de façon contigüe, aux régions de départ de la transcription. Plus précisément, l'intégration se fait à une distance de 1000 nucléotides, soit à gauche, soit à droite de celles-ci. Il y a donc des régions où le VIH ne s'intègre jamais. Les scientifiques pensent qu'elles doivent receler une structure qui empêche cette intégration (peut être en rendant impossible l'action de l'intégrase virale) et, donc, que si on arrivait à la découvrir, on pourrait donc découvrir des substances anti-VIH qui viendraient enrichir la panoplie des anti-intégrases. Référence - Giordano et al. Cold spots in hot spots: transcription start sites of active genes are spared from HIV vector integration :. AIDS, 2009; 23 (18): 2535 DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283336432
La phase tardive du cycle de réplication des virus en général, et en particulier du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1), correspond à une des étapes clés de la dissémination du virus. Elle correspond à une étape où l'ensemble des composants viraux s'accumule au niveau de la membrane plasmique pour donner naissance à de nouvelles particules virales susceptibles d'infecter d'autres cellules cibles. Trois étapes majeures y sont réalisées parmi lesquelles l'assemblage, le bourgeonnement et la maturation. En ce qui concerne l'assemblage et le bourgeonnement à la membrane plasmique, ces dernières années ont vu émerger la notion que la protéine Gag, qui forme la coque du virus, est la seule protéine virale nécessaire au déroulement de ces étapes. Cependant, les détails de cette série d'événements restaient encore à être précisés. Une équipe de recherche, grâce aux nouvelles techniques d'imagerie cellulaire, a pu réussir à visualiser l'assemblage et le bourgeonnement des particules du VIH à la membrane plasmique de la cellule. Plus spécifiquement, les chercheurs ont utilisé la "technique de marquage à la protéine fluorescente verte (GFP)", une protéine qui, comme son nom l'indique, a la propriété d'émettre une fluorescence de couleur verte. Les scientifiques ont fusionné son gène in-vitro au gène de la protéine gag du VIH , puis ont introduit le gène recombinant dans des cellules qui ont alors synthétisé la protéine de fusion gag, alors fluorescente. Ils ont pu alors l'observer à l'aide d'un microscope à fluorescence. Simultanément, les cellules contenaient 7 autres gènes du VIH fournissant les protéines nécessaires à la réplication du virus. Pouvant voir constamment les protéines gag, l'équipe a pu suivre et photographier celles-ci en temps réel dans les cellules où le VIH se répliquait et préciser de ce fait leurs voies de trafic intracytoplasmiques. De plus l'assemblage des particules virales à la membrane cellulaire a pu être visualisé, ainsi que leur relargage dans le milieu extracellulaire. Le temps séparant le début de la maturation des virions à la membrane plasmique et leur relargage a pu être estimé à 1,500±700 secondes (25±11 minutes). Référence - Ivanchenko et al. Dynamics of HIV-1 Assembly and Release. PLoS Pathogens, 2009; 5 (11): e1000652 DOI: 10.1371/journal.ppat.1000652 Article disponible en ligne à: http://www.plospathogens.org/article/info:doi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1000652
Contre les virus, nos cellules ne manquent pas de ressources : elles développent un arsenal de défense varié, et les stratégies de l'immunité sont multiples. Cette réalité est illustrée par la découverte, il y a quelque temps, de la voie hélicase-RIG-I de l'ARN qui joue un rôle essentiel dans la détection d'une infection virale imminente et transmet directement les signaux régulateurs déclenchant la réponse antivirale de l'hôte. Plus concrètement, au cours de l'infection, le virus déverse son génome dans le cytoplasme de la cellule hôte. Il va ensuite utiliser notre matériel cellulaire pour se développer. C'est ici, au cours de la transcription du génome viral (fabrication des ARN à partir du génome du virus), que les chercheurs ont établi qu'un petit ARN bicaténaire se formait et était reconnu par la protéine RIG-I grâce à une extrémité particulière qu'il possède et qui est composée de trois phosphates enchaînés, que ne possèdent pas les autres ARN cellulaires. La particularité de ce mécanisme est qu'il est peu spécifique : RIG-I peut ainsi reconnaître toute une famille de virus ou même n'importe quel ARN synthétique portant le fameux motif phosphate. RIG-I ne se préoccupe pas du reste de la séquence de l'ARN, qui peut être très variable d'un ARN à l'autre, mais uniquement du motif de trois phosphates. Cette reconnaissance des ARN viraux va aboutir à une cascade de signalisation dans la cellule entraînant l'activation d'IRF-3/7, d'AP1 et de NF-jB, principaux facteurs de transcription impliqués dans la production d'interféron et de cytokines pro inflammatoires. Une équipe de recherche vient de montrer que la production d'une de ces cytokines inflammatoires par RIG-1 serait également responsable de la montée de fièvre que l'on observe dans toutes les grippes, mais plus particulièrement dans celle causée par le virus (A)H1N1. Plus précisément, les chercheurs montrent que RIG-1 déclenche la production d'une pro-interleukine-1. Celle-ci se transforme alors en une interleukine-1 mature, grâce à une enzyme, la caspase, dont le domaine CARD9 est activé par un complexe multiprotéique ou inflammasome. L'interleukine-1 provoque alors la fièvre et les frissons, réponse physiologique de l'organisme gênant la réplication virale, laquelle est optimum à 370C. La fièvre est donc utile et permet une guérison plus rapide, tant qu'elle ne dépasse pas les 38°5, limite au delà de laquelle elle peut être mal supportée. Référence - Hendrik Poeck, Michael Bscheider, Olaf Gross, Katrin Finger, Susanne Roth, Manuele Rebsamen, Nicole Hannesschläger, Martin Schlee, Simon Rothenfusser, Winfried Barchet, Hiroki Kato, Shizuo Akira, Satoshi Inoue, Stefan Endres, Christian Peschel, Gunther Hartmann, Veit Hornung & Jürgen Ruland. Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1ß production. Nature Immunology, 2009; DOI: 10.1038/ni.1824
Il est connu qu'en moyenne l'hépatite B touche 3 hommes pour une femme et que l'évolution vers la chronicité (cirrhose, cancer) est également plus grande chez les premiers (6 hommes pour 1 femme). On ignorait les raisons d'un tel état de fait. Ce n'est plus le cas, grâce aux résultats d'une recherche récente. Les chercheurs établissent, en effet, que l'apolipoprotéine A-I (apo A-I) plasmatique, une protéine qui contrôle l'inflammation, existe sous une forme oxydée, et donc anormale, chez les hommes infectés par le virus de l'Hépatite B. Par contre, apo A-I reste normale chez les femmes. Résultat: l'inflammation hépatique est plus sévère chez ceux-là que chez celles-ci. Référence - Fu Yang, …and Shuhan Sun. An Altered Pattern of Liver Apolipoprotein A-I Isoforms Is Implicated in Male Chronic Hepatitis B Progression. . Proteome Res., Article ASAP DOI: 10.1021/pr900593r. Publication Date (Web): September 29, 2009 Nouvelle hypothèse: une exacerbation plutôt qu'un effondrement de la réponse immunitaire expliquerait la grande susceptibilité des personnes âgées aux infections virales Il est bien connu que les personnes âgées présentent une grande vulnérabilité aux infections virales. La sévérité et la létalité de celles-ci augmentent , en effet, avec l'âge. Ce qui est moins connu est la raison de ce phénomène. L'explication la plus communément avancée était l'affaiblissement du système immunitaire. Une équipe de recherche propose maintenant une autre explication, qui irait plutôt dans le sens d'une mauvaise réaction de l'organisme des sujets âgés à la réponse inflammatoire. Pour arriver à cette conclusion, les chercheurs ont infecté, par le virus de l'herpès, des souris en bas âge (2-4 mois), d'âge moyen (8 -10 mois) et âgées (18-20 mois). Les scientifiques ont alors observé dans tous les groupes une augmentation rapide des médiateurs inflammatoires ou cytokines, notamment de l'interleukine-17. Toutefois, les taux de cette dernière allaient en augmentant avec l'âge, avec, pour conséquence, que, lorsque les investigateurs ont examiné le foie des animaux, lieu où le virus se réplique pour donner la virémie secondaire, ils n'ont trouvé de dommages (nécrose par cellules tueuses NK) que dans la cohorte des individus âgés. De plus, lorsque les expérimentateurs ont inhibé l'interleukine-17, soit avant ou après l'infection, les souris âgées ne manifestaient plus de dommages au foie et ne mouraient pas. Ainsi donc, contrairement à ce qui était communément admis, on peut émettre l'hypothèse que la susceptibilité des personnes âgées aux infections virales pourrait s'expliquer, non par un effondrement, mais plutôt par une exacerbation, de la réponse immunitaire. Il conviendrait donc chez elles, plutôt que de stimuler l'immunité, de modérer certains aspects de celle-ci, soit la réponse inflammatoire. Tout ceci devra être confirmé par d'autres travaux. Référence - Heather W. Stout-Delgado, …and Daniel R. Goldstein. Aging Promotes Neutrophil-Induced Mortality by Augmenting IL-17 Production during Viral Infection. Cell Host & Microbe Vol. 6, No. 5 446-456, (November 19, 2009)
On se souviendra qu'on a découvert, dans le sperme, des facteurs amplificateurs du VIH. Il s'agit des fragments "actifs" de la protéine PAP (protéine phosphatase acidique prostatique) qui est produite et sécrétée dans des quantités très importantes (1-2 mg/ml) dans le sperme. Les fragments "actifs" de la protéine PAP sont dénommés SEVI (de l'anglais "amplificateur de l'infection virale dérivé du sperme"). Après un rapport sexuel, la PAP peut être détectée dans le vagin jusqu'à 24 heures après les rapports sexuels, et dans ce temps elle peut se dégrader, facilitant la formation des fragments, agrégats et fibrilles qui constituent le SEVI. Bloquer cette activité constituerait, on le voit, une excellente possibilité de diminuer le risque de transmission du virus par la voie sexuelle. Malheureusement, on n'avait, depuis, pu faire beaucoup progrès dans la compréhension du mécanisme qui mène à cette cette activité. Ceci est maintenant du passé grâce aux travaux de deux équipes de recherche dont les travaux permettent de proposer un mécanisme explicatif de l'activité du SEVI. Plus précisément: - une première équipe (1) a réussi à établir la structure moléculaire de la protéine SEVI. Les scientifiques montrent que cette structure permet la formation d'assemblage en amas "de type spaghetti" des fibres de ladite protéine. Ces amas se fixent alors à à la surface des cellules hôtes du VIH . - La deuxième équipe (2) explique comment les amas de SEVI déforment la surface cellulaire, laquelle forme alors des replis dans lesquels le VIH peut s'encastrer et fusionner avec la membrane cytoplasmique. Avec l'objectif d'améliorer la prévention de la transmission du virus du Sida par voie sexuelle, les chercheurs s'intéressent maintenant à un possible inhibiteur des SEVI : une solution incluant du gallate d'epigallocatéchine, ou polyphénol du thé vert. Références - 1. Nanga et al. NMR Structure in a Membrane Environment Reveals Putative Amyloidogenic Regions of the SEVI Precursor Peptide PAP248-286. Journal of the American Chemical Society, 2009; 091117150504026 DOI: 10.1021/ja908170s 2. Brender et al. Helical Conformation of the SEVI Precursor Peptide PAP248-286, a Dramatic Enhancer of HIV Infectivity, Promotes Lipid Aggregation and Fusion. Biophysical Journal, 2009; 97 (9): 2474 DOI: 10.1016/j.bpj.2009.08.034
Le VIH est doté d'une grande capacité de mutation qui lui permet d'échapper à une neutralisation par les anticorps. De ce fait, tous les prototypes de vaccin proposés jusqu'à présent ont une efficacité très limitée et ne peuvent prévenir une infection par ce virus. A cet égard, créer un vaccin contre le VIH est un des grands défis scientifiques de notre temps. On sait que, en étudiant l'anticorps b12 retrouvé dans le sang, le sang de personnes ayant résisté à une infection par le VIH, les chercheurs du VRC, ont découvert que cet anticorps se fixe sur le site de liaison entre la glycoprotéine virale gp120 et le récepteur CD4 de la cellule hôte. C'est en se fixant au récepteur CD4 qui se trouve à la surface des cellules T que le virus peut pénétrer la cellule et s'y répliquer. L'anticorps b12, inhiberait cette fixation et donc éviterait une infection. On a pu ainsi constater que l'anticorps b12 peut protéger les singes du VIH. Le défi consiste maintenant à stimuler le corps humain à produire ces anticorps. La protéine HIVgp120 pourrait être utilisée pour stimuler le corps à produire des anticorps contre elle. Cependant, les efforts effectués en utilisant la gp120 monomérique comme immunogène n'ont pas abouti à des préparations vaccinales efficaces. Les anticorps obtenus ainsi s'avèrent incapables de se fixer sur la glycoprotéine d'enveloppe gp120 native, qui existe à la surface de la cellule infectée sous forme de trimères, et ne peuvent donc neutraliser le VIH. Manifestement, il existe une relation structure-fonction de la glycoprotéine d'enveloppe gp120 qui demande à être comprise. Une équipe de recherche vient de faire, dans cette direction, un grand pas en avant. L'étude démontre que la raison de la non-fixation des anticorps anti-gp120 similaires à B12 (anticorps produits par gp120 monomérique) sur la glycoprotéine fonctionnelle, est due à la façon dont ces anticorps s'attachent à celle-ci. En effet, un examen attentif de ces anticorps montre que la position de leurs sites d'attachement sur gp120 monomérique ne peut se faire qu'au prix d'une déformation de cette protéine, déformation impossible avec la structure trimérique. En revanche, le site de liaison à l'anticorps b12 permet de se fixer sans problème à la gp120 possédant sa structure trimérique normale. Le défi consiste donc maintenant à faire produire par l'organisme des anticorps qui possèdent des sites d'attachement semblables à celui de b12. Référence - L Chen et al. Structural basis of immune evasion at the site of CD4 attachment on HIV-1 gp120. Science, 2009; DOI: 10.1126/science.1175868
La néoplasie vulvaire a été identifiée comme l'une des 12 néoplasies dont l'incidence augmente dans les pays développés. Les néoplasies vulvaires intraépithéliales (VIN) et invasives augmentent de 2,4 % par an et ce, essentiellement chez les femmes jeunes. Les VIN représentent 57 % des néoplasies vulvaires et sont, en réalité, plus fréquentes que les carcinomes invasifs. Aux États-Unis, entre 1973 et 2000, l'incidence des VIN a augmentée de 411 % contre 20 % pour les cancers invasifs. Des chiffres similaires ont été rapportés d'après les données des registres norvégiens. L'association entre les VIN et les papillomavirus humains (HPV) a été bien établie. Il est à noter que, contrairement aux néoplasies cervicales liées pour près de 100 % à l'HPV, environ 30-40 % des cancers invasifs de la vulve sont liés à l'HPV, le reste correspondant à l'évolution d'un lichen scléreux vulvaire. Les HPV induisent différents types de lésions au niveau des tissus cutanéomuqueux et de la région anogénitale en fonction de leur génotype. Ces lésions peuvent être des lésions bénignes pour les HPV 6 et 11 et des lésions prénéoplasiques ou néoplasiques pour les HPV 16 et 18. La présence d'HPV 16 et 18 est retrouvée dans 70 à 80 % des VIN, ce qui permet de penser qu'une couverture vaccinale par les vaccins HPV permettra non seulement de diminuer l'incidence des néoplasies cervicales intraépithéliales et des cancers invasifs du col mais aussi de diminuer l'incidence des VIN. Rappelons qu'actuellement, deux vaccins préventifs contre plusieurs souches de papillomavirus sont disponibles. Le premier, le Gardasil®, vise 4 types de papillomavirus à haut risque (HPV 6,11, 16 et 18), responsables de 70 % des cancers du col de l'utérus, de 90 % des verrues génitales (condylomes) mais également de lésions précancéreuses de la vulve et du vagin. Le second, le Cervarix ®, cible les deux principaux types de papillomavirus cancérigènes, à savoir les HPV 16 et 18. Jusqu'ici, il n'existait aucun vaccin qui ne soit pas préventif, mais curatif des infections à papillomavirus. Un tel vaccin permettrait aux personnes à risque qui seraient atteintes de se débarasser des néoplasies résultantes. Il semble qu'on soit maintenant sur la bonne voie pour la réalisation de ce type de vaccin qui entre dans le cadre des techniques d'immunothérapie qui consistent à stimuler le système immunitaire et à l'utiliser pour détruire les cellules cancéreuses. Une équipe de recherche vient de mettre au point un vaccin anti-HPV capable d'induire des réponses immunitaires spécifiques chez 100% des patients atteints de néoplasie intraépithéliale vulvaire avancée (VIN3). Les résultats démontrent que, parmi les femmes qui ont participé à l'étude, la majorité (79%) ont connu une régression mesurable de leurs lésions VIN3 1 an après vaccination. 47% des femmes ont présenté une disparition complète des lésions et sont restées asymptomatiques dans les deux ans suivant la vaccination. Le virus était indétectable chez les femmes dont la maladie a régressé complètement après la première année. Le vaccin associe des peptides provenant de protéines spécifiques des lésions VIN et qui sont les antigènes exprimés en surface des cellules tumorales permettant leur reconnaissance par le système immunitaire. Il s'agit non de peptides courts, mais de peptides longs (SLP®), plus stables et plus immunogènes. Référence - Gemma G. Kenter, … and Cornelis J.M. Melief . Vaccination against HPV-16 Oncoproteins for Vulvar Intraepithelial Neoplasia. New England Journal of Medicine (2009), 361:1838-47). |
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Possibilité de réduire par la vaccination les taux de VIH présents dans le sperme et, donc, de limiter la contagion On sait que la transmission par voie sexuelle reste le mode de contagion par le VIH le plus fréquent. Le sperme est le principal véhicule de ces contaminations. Chez les individus séropositifs non-traités, la présence du virus VIH dans le liquide séminal est mise en évidence dans plus de 80% des cas et les cellules de leur sperme sont infectées dans environ 50% des cas. Ceci est particulièrement vrai pour les individus récemment infectés par le virus, car la réplication virale est, chez eux, particulièrement active. Comme toute production corporelle, le sperme est d'abord un filtrat du sang. On y retrouve donc des anticorps, ainsi que des cellules immunocompétentes, comme les lymphocytes CD4+. Ceci laisse penser que le virus présent dans le fluide séminal pourrait donc être neutralisé ou détruit si on pouvait augmenter par vaccination la population présente des anticorps et des cellules immunocompétentes. Une équipe de recherche vient de montrer que, effectivement, la vaccination peut susciter des populations lymphocytaires CD4+ permettant de limiter la réplication durant la primo-infection, chez les primates non humains, du proche parent du VIH, le VIS (Virus Immunodéficient Simien). Dans l'étude, des singes rhésus ont été immunisés avec des vecteurs vaccinaux exprimant SIV Gag / Pol puis ont été infectés par voie intraveineuse avec une quasi-espèce VIS hautement pathogène. Des échantillons de sperme de ces animaux ont été prélevés une fois par semaine pendant six semaines, puis deux fois par semaine durant 16 semaines pour évaluer l'évolution de la virémie dans le fluide séminal. L'analyse montre que l'ARN viral a été détecté à partir du jour 7 dans le groupe témoin et a atteint un pic à 28 jours postinfection, tandis que dans le groupe Gag / Pol l'ARN n'a pu être détecté qu'au jour 14, a atteint un pic au jour 21, et est retombé à des niveaux indétectables au 42e jour postinfection restant alors à ces niveaux pendant toute la durée de l'étude. De plus, fait révélateur, le pic maximum d'ARN du virus dans le sperme du groupe Gag / Pol groupe a été inférieur à celle du sperme du groupe témoin et il est resté tel quel du jour 28 au jour 80 postinfection. La démonstration dans la présente étude d'une association directe entre la vaccination et une diminution des niveaux d'ARN viral dans le fluide séminal du SIV suggère donc que ladite vaccination pourrait être une mesure efficace pour réduire la transmission du VIH-1. Référence - J.B. Whitney, C. Luedemann, P. Hraber, S.S. Rao, J.R. Mascola, G.J. Nabel, N.L. Letvin. October 2009. T-cell vaccination reduces simian immunodeficiency virus levels in semen. Journal of Virology, 83. 20: 10840-10843.
La présence du VIH dans le sperme des sujets contaminés a été mise en évidence dès 1984. Depuis, de nombreux travaux biologiques, cliniques ou épidémiologiques l'ont confirmée. Cependant, au-delà de cette notion générale, plusieurs inconnues persistent. Les variations de la charge virale dans le sperme au cours du temps, en fonction de l'évolution de la maladie ou de l'administration de traitements antiviraux, par exemple, ont été peu étudiées. De même, s'il est avéré que du virus infectant peut être isolé, sous forme libre, dans le plasma séminal ou à partir de cellules non germinales, la possibilité que les spermatozoïdes eux-mêmes transmettent le virus restait controversée Une nouvelle étude vient de faire une avancée décisive en montrant que le VIH peut s'attacher à la surface des spermatozoides qui font alors office de transporteurs. Selon les chercheurs, le VIH peut se fixer aux récepteurs compoéss de perlecan ( heparane sulfate) présents à la surface des spermatozoides. Lorsque les spermatozoides sont introduits à proximité des muqueuses génitales ou anales, les particules VIH présentes à leur surface peuvent s'éluer et infecter les cellules dendritiques à la faveur des microtraumatismes induitspar la pénétration. Référence - Ana Ceballos, … and Jorge Geffner. Spermatozoa capture HIV-1 through heparan sulfate and efficiently transmit the virus to dendritic cells. JEM published October 26, 2009, 10.1084/jem.20091579
Pour le VIH, si on est encore loin de posséder un vaccin préventif , la production d'un vaccin curatif est en revanche envisageable. Cela passe nécessairement par la découverte d'anticorps capables non seulement de bloquer le virus, mais encore aptes à reconnaître un large spectre de souches virales. Deux nouveaux anticorps possédant ces propriétés ont déjà été identifiés. Il s'agit des anticorps 2F5 et 4E10 qui sont capables de neutraliser une grande variété d'isolats du virus du sida, en se fixant au niveau d'une des protéines d'enveloppe virale : la gp41. Ce faisant, ils empêchent le microorganisme de coloniser les cellules. Injectés en grande quantité à des singes, les anticorps 2F5 et 4E10 ont d'ailleurs protégé les animaux contre le VIH. On ignorait le mécanisme moléculaire qui permet à ces deux anticorps de s'arrimer à la gp41. Une équipe de recherche vient de lever le voile. Les chercheurs ont découvert que les anticorps 2F5 et 4E10 possèdent , des segments protéiques exceptionnellement longs, en forme de boucles qui possèdent des propriétés hydrophobes, ce qui signifie qu'ils sont attirés par les lipides. Ainsi donc, les anticorps sont d'abord attirés par la région de la membrane externe du VIH qui contient des lipides. Par la suite, la fixation spécifique des anticorps à Gp41 est alors grandement facilitée. On a donc affaire à un mécanisme de fixation se déroulant en deux étapes. A la suite de cette découverte, les scientifiques travaillent présentement à la mise au point d'un vaccin curatif dans lequel seraient incorporées des lipides. Des essais sur des animaux d'expérience sont en cours. Source - "Scientists Explain Binding Action Of 2 Key HIV Antibodies; Could Lead To New Vaccine Design." ScienceDaily 10 November 2009. http://www.sciencedaily.com/releases/2009/11/091109173730.htm
Le role des anticorps neutralisants (Nabs) est essentiel dans le controle de l`infection à VIH, mais la recherche se trouve confrontée a un grand obstacle qui consiste à pouvoir stimuler l`organisme pour une elaboration rapide et suffisante de ces anticorps avec moins ou sans effets secondaires pour le patient. Une équipe de recherche propose une solution au problème non pas en stimulant la production des anticorps, mais en augmentant l'efficacité de la fixation de ceux-ci. Les chercheurs viennent, en effet, de découvrir deux types de molécules capables de s'attacher d'une part aux Nabs et, d'autre part, à des antigènes. Ceux-ci peuvent être soit ceux d'une cellule prostatique cancéreuse, soit ceux de la surface du VIH. Dans ce dernier cas, les virions peuvent alors facilement être recouverts d'anticorps, ce qui les empêche de s'arrimer aux cellules et déclenche contre eux la réponse immunitaire cellulaire. La molécule en question a été nommée ARM-H pour"antibody-recruiting molecule targeting HIV" (la molécule contre les cellules prostatique est appelée ARM-P). Elle est structurellement simple, donc facile et peu coûteuse à produire et peut être ingérée. Comme elle ne cible aucun processus biologique cellulaire, elle devrait être dépourvue d'effets secondaires. Référence - Ryan P. Murelli, Andrew X. Zhang, Julien Michel, William L. Jorgensen and David A. Spiegel. Chemical Control over Immune Recognition: A Class of Antibody-Recruiting Small Molecules That Target Prostate Cancer. J. Am. Chem. Soc., Article ASAP DOI: 10.1021/ja906844e. Publication Date (Web): November 4, 2009 |
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De nouveaux traitements antiviraux contre le virus H1N1 Si la vaccination est le moyen le plus efficace contre le virus H1N1 ou la grippe saisonnière, de nouveaux antiviraux sont nécessaires. En effet. les quatre antiviraux actuellement sur le marché s'attaquent aux virus grippaux par seulement deux mécanismes d'où l'émergence de résistance notamment chez les deux anciens, l'Amantadine et la Rimantadine. Les nouveaux traitements arrivant sur le marché sont des variations ou des combinaisons d'antiviraux existants et ont fait l'objet de présentations aux Etats Unis à l'"Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" tenue à San Francisco en septembre dernier. C'est ainsi qu'une société a annoncé qu'elle travaille sur un concept d'association d'antiviraux comme pour le sida. Adamas Pharmaceuticals fait des recherche sur une association de deux antiviraux dirigés contre l'influenza, soient l'amantadine et le Tamiflu (possédant 2 mécanismes d'actions différents), avec un troisième antiviral, la Ribavirine, utilisé contre l'hépatite C. Dans un premier test, la combinaison des trois antiviraux est plus efficace que l'association de deux et la combinaison des trois semble très efficace contre les virus ayant développé une résistance au Tamiflu selon le virologue Mark Prichard de l'Université d'Alabama aux Etats Unis. Adams pharmaceuticals a planifié des essais cliniques sur les combinaisons d'antiviraux pour cet automne où les doses de chaque antiviral ont été évaluées pour minimiser les effets secondaires. Source- Experimental influenza therapy shows activity against resistant strains, H1N1 http://www.pediatricsupersite.com/view.aspx?rid=43752
Cette dernière décennie, deux virus émergents, le virus Nipah et le virus Hendra, sont apparus respectivement en Malaisie et en Australie, en franchissant la barrière d'espèce. Alors que le virus Hendra induit une maladie pulmonaire, le virus Nipah provoque une encéphalite, induisant 40 à 70 % de mortalité. En Malaisie, l'épidémie du virus Nipah a été responsable de problèmes économiques et de santé publique importants. Le virus Nipah et le virus Hendra sont des Henipavirus, une classe de paramyxoviridés. Aucun traitement médicamenteux ne s'est jusqu'ici avéré efficace contre l'infection à virus Nipah ou Hendra. Le traitement est avant tout un traitement de soutien intensif. Il semble qu'un traitement précoce par la ribavirine, un antiviral, permette de réduire à la fois la durée et la gravité de cette maladie fébrile. Toutefois, on ne sait pas encore si ce traitement permet d'obtenir la guérison ou d'améliorer la survie. Comme nous l'avions précédemment annoncé, un anticorps monoclonal contre les virus Hendra et Nipah, le m102.4, avait été mis au point. Il s'était montré capable d'agir sur des composantes essentielles de ces deux virus et on se disposait à faire des essais sur des animaux d'expérience. Ceci vient d'être complété. En effet, une équipe de recherche vient de montrer que l'injection à des furets de l'anticorps monoclonal m102.4 pouvait les guérir d'une infection par le virus Nipah. Les injections ont été réalisées après que les animaux ont été exposés au virus. Ils ont été protégés de l'infection. Outre l'efficacité de l'Ac, les essais ont montré également sa bonne tolérance, l'absence d'effets délétères et une forte activité neutralisante. En raison de la forte activité croisée avec le virus Hendra, les chercheurs sont fortement persuadés que l'Ac monoclonal pourrait également être actif contre ce dernier. Un traitement compassionnel a été tenté en août 2009 chez un sujet atteint d'une encéphalite sévère. Il n'a pas récupéré des dommages neurologiques déjà installés, mais l'a bien toléré. Il appert donc que, si le traitement peut être utilisé chez l'humain, en cas de prescription post-exposition une prise en charge précoce semble nécessaire en raison de la rapidité de l'infection. Notons que l'anticorps pourra également être utilisé en prévention, comme test diagnostic et comme réactif au cours des recherches. Référence - Bossart et al. A Neutralizing Human Monoclonal Antibody Protects against Lethal Disease in a New Ferret Model of Acute Nipah Virus Infection. PLoS Pathogens, 2009; 5 (10): e1000642 DOI: 10.1371/journal.ppat.1000642
La vaccination contre le virus (A)H1N1 peut induire des effets indésirables légers ou modérés qui, généralement, se résorbent dans une période de 72 heures. Ces effets consistent soit en une douleur au site d'injection, soit en des douleurs musculaires. Pour soulager ces inconvénients, les patients prennent sur eux d'ingérer des médicaments comme l'acétaminophène (Tylenol), l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou l'ibuprofène (Advil). Une étude récente montre que ceci n'est peut être pas à recommander. En effet, les chercheurs démontrent, dans des essais in vivo (souris et humains) que les médicaments cités ci-dessus, aux doses usuelles recommandées par les fabriquants, diminuent la réponse humorale (anticorps) chez les sujets d'expérience. Ceci s'explique par le fait que ces produits agissent en bloquant la production de l'enzyme cyclooxygenase-2 (cox-2), laquelle est nécessaire à la production optimale des anticorps par les lymphocytes B. En conséquence la synthèse de ces derniers est diminuée et l'efficacité de la vaccination est compromise. Les scientifiques recommandent donc aux patients, jusqu'à ce que des essais cliniques plus complets soient réalisés, d'être conscients de ce possible risque et donc de n'utiliser les analgésiques qu'avec grande retenue. Source - Medical News Today: Common Pain Relievers May Dilute Power Of Flu Shots. http://www.medicalnewstoday.com/articles/169742.php
Subissant sans cesse de nouvelles mutations qui changent la configuration de leur surface, les virus de la grippe finissent un jour ou l'autre par échapper aux antiviraux (Tamiflu, Relanza, …) qui n'ont pour cible que des protéines situées à la surface du virus. Par contre, les protéines qui participent à la structure interne du virus demeurent quant à elles intactes. Le virus, en effet, ne peut se permettre de modifier ses protéines internes car il perdrait ainsi son potentiel infectieux. Il en est de même pour d'autres protéines non-structurales qui ne sont pas incorporées dans le virion, mais jouent un rôle dans la réplication du virus à l'intérieur de la cellule infectée. On comprend donc que la recherche s'efforce activement de trouver de nouvelles molécules antivirales qui seraient capables d'agir contre ces protéines qui sont conservées. Pour le moment, il n'existe aucune molécule de ce type, mais ceci pourrait changer. Parmi les protéines qui ont intérêt à être conservées pour assurer la virulence du virus de la grippe, figurent celles synthétisées par le gène viral NS, à savoir les protéines NS1 et NS2. La protéine NS1 est uniquement retrouvée au niveau des cellules infectées et n'est pas incorporée dans les nouveaux virions. Elle régule les fonctions cellulaires durant l'infection et pourrait jouer un rôle dans la virulence en annulant l'expression des gènes antiviraux dans les cellules hôtes. Quant à elle, la protéine NS2 est une protéine structurale et assure le transport des ribonucléoprotéines nouvellement formées du noyau vers le cytoplasme. Une équipe de recherche s'est appliquée à déterminer quel était le degré de conservation structurale de ces protéines au cours de l'évolution du virus de la grippe. Les chercheurs ont découvert des régions spécifiques qui sont hautement conservées sur chacune des protéines NS, à savoir la séquence Glu159 -Thr171 -Val192 - Arg200 - Glu208 - Gln218 sur la protéine Ns1 et la séquence Ser24 - Leu28 - Arg66 - Arg84 - Ser93 -Ile97 -Leu103 sur la protéine NS2. Ces séquences pourraient donc quel que soit la souche de virus grippal être ciblées par des drogues antivirales qui bloqueraient l'action des protéines auxquelles elles appartiennent. De telles molécules seraient, à la différence de celles préalablement existantes, insensibles aux mutations virales et pourraient donc constituer l'antiviral universel dont rêvent tous les chercheurs. Référence - Vivek Darapaneni, Varun K. Prabhaker, and Andreas Kukol. Large-scale analysis of influenza A virus sequences reveals potential drug target sites of non-structural proteins. J. Gen. Virol., Sep 2009; 90: 2124 - 2133.
On sait que face au risque pandémique que représente le virus (A)H1N1, la sécurité sanitaire repose sur trois piliers : les mesures dites " barrières " comme le port du masque, les médicaments antiviraux et les vaccins. Le port du masque est très efficace pour limiter la propagation du virus. En fonction de l'usage, les plans de prévention et de lutte " pandémie grippale " prévoient l'utilisation de deux types de masques: - Le masque de protection dit " bec de canard " est un masque filtrant les aérosols présents dans l'air respiré par celui qui le porte. Il vise donc principalement à protéger le porteur. Ce masque est porté par les professionnels particulièrement exposés au virus de la grippe, comme les professionnels de santé, pour se protéger d'une contamination. Un tel masque est, par exemple,le masque N95 certifié par le NIOSH. - Le masque dit " chirurgical " ou " antiprojections " est un masque " altruiste" qui vise à bloquer la projection de gouttelettes de salive contaminantes par la personne qui le porte. Il n'a pas de propriété filtrante qui permettrait de lui conférer une réelle capacité de protection de l'individu qui le porte dans un environnement contaminé. Cette distinction est remise en question par une étude récente qui montre que le masque chirurgical apporte une protection non inférieure à celle fournie par le masque N95. En effet, entre le 23 septembre 2008 et le 8 décembre 2008, les investigateurs ont suivi une cohorte de 446 infirmières ontariennes dans un environnement en soins tertiaires contaminé par virus grippaux (hormis les lieux où réside un fort risque d'aréosolisation: bronchoscopie, intubation) . 225 d'entre elles portaient le masque chirurgical et 221 le masque N95. Les résultats montrent que 50 infirmières (23,6 pour cent) ont été contaminées dans le groupe masque chirurgical et 48 (22,9 pour cent) l'ont été dans le groupe respirateur N95 (différence de -0,73 pour cent). Référence - Mark Loeb, … and Stephen D. Walter. Surgical Mask vs N95 Respirator for Preventing Influenza Among Health Care Workers: A Randomized Trial. JAMA, November 4, 2009; 302: 1865 - 1871. |
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October 29- November 1, 2009. 47th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Philadelphia, Pennsylvania, USA Novembre 12-13, 2009 . World Response Conference on Global Outbreak. WRCGO 2009: H5N1 & H1N1 Flu. Las Vegas, Nevada November 15-18, 2009. Symposium on Antiviral Drug Resistance: Targets and Mechanisms. Richmond, Virginia November 16 - 18, 2009. 11th International Hepatitis C Conference. Manchester, UK November 18-20, 2009: Influenza Congress USA 2009. Washington, DC, USA |
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