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EN VIROLOGIE
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Nombreux sont les sites Internet consacrés aux sciences. Plus rares sont ceux consacrés à la virologie, et , parmi eux, plus rares encore sont ceux disponibles en français. "Récentes perspectives en virologie" veut, dans la mesure du possible, combler cette lacune en faisant état chaque mois des tous derniers travaux dans divers champs de la virologie tant fondamentale qu'appliquée.
De septembre à avril, le site sera constamment complété et mis à jour, aussi les lectrices et lecteurs intéressés sont-ils avisés de le consulter régulièrement au moins sur une base hebdomadaire.
Jean Robin, Ph.D.
DANS CE NUMÉRO DE RÉCENTES PERSPECTIVES EN VIROLOGIE
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1- STRUCTURE ET PROPRIÉTÉS DES VIRUS
3- ATTACHEMENT ET INTERNALISATION DES VIRUS
Le virus H5N1 de la grippe aviaire a muté de façon inquiétante
4- TRANSPORT INTRACYTOPLASMIQUE
7- MORPHOGÉNÈSE ET SYNTHÈSE IN VITRO
8- RELARGAGE
Élucidation du rôle de l'enzyme PKR dans la défense virale médiée par interféron
10-ONCOGÉNÈSE
La croissance des tumeurs virales inhibée par le mécanisme de réponse à un endommagement de l'ADN
11- INFECTION ET IMMUNITÉ
L'analyse phylogénétique démontre la migration globale des virus saisonniers de la grippe A
Le timing du traitement s'avère primordial dans les affections virales
Le VIH utilise les micro-ARN cellulaires pour rester en latence dans ses réservoirs cellulaires
Le débat sur la résistance des virus grippaux au Tamiflu rebondit
Une cible potentielle pour l'immunothérapie des patients infectés de façon chronique par les virus
Localisation du réservoir viral du VIH
La protéine Nef du VIH/SIDA permet l'échappement au contrôle par les cellules NK
Selon une étude, le
virus du sida endommage le cerveau de deux
façons
Utilisation du virus de la rage pour traverser la barrière hématoencéphalique
Système de détection rapide et miniaturisé du virus H5N1
Cancer du col de l'utérus: un test de dépistage plus précis que le frottis cervical
1- STRUCTURE ET PROPRIÉTÉS DES VIRUS
3- ATTACHEMENT ET
INTERNALISATION DES VIRUS
Le virus H5N1 de la grippe aviaire a muté de façon inquiétante
Depuis 2003, le virus H5N1, qui touche principalement des oiseaux, a infecté 329 personnes dans 12 pays, tuant 201 d'entre elles. Il se transmet très rarement d'une personne à une autre, mais s'il acquiert la capacité de le faire, il pourrait probablement provoquer une épidémie mondiale.
On sait que la basse température dans le nez et la gorge, voies d'infection virale, protégeait jusqu'à présent plus ou moins l'espèce humaine contre le H5N1. En effet, pour des raisons liées à une différence de température corporelle (41° pour les oiseaux, et 33 ° dans le nez et la gorge des hommes), ce virus ne se développait normalement pas bien dans les voies respiratoires supérieures. Mais, des chercheurs viennent de mettre en évidence une mutation (substitution glutamine par lysine en position 627) sur une des protéines virales de surface (protéine PB2) qui pourrait permettre à H5N1, à la fois de reconnaître les récepteurs humains présents dans les voies respiratoires supérieures et de mieux supporter les températures plus basses qui y règnent.... Cette mutation est présente sur la totalité des échantillons prélevés récemment sur des oiseaux malades d'Afrique et d'Europe, souligne l'étude.
Toutefois, il convient de noter que la nouvelle mutation n'a pas encore transformé le virus en une souche pandémique, ceci nécessitant plus qu'un simple événement mutationnel. Quoiqu'il en soit, ces changements restent inquiétants.
Référence - Hatta M, Hatta Y, Kim JH, Watanabe S, Shinya K, et al. Growth of H5N1 Influenza A Viruses in the Upper Respiratory Tracts of Mice. PLoS Pathogens Vol. 3, No. 10, e133 doi:10.1371/journal.ppat.0030133
Pour télécharger l'article gratuitement:
http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030133
Identification des
déterminants antigéniques sur les
hémagglutinines des virus Influenza. Un pas essentiel
pour comprendre comment les hémagglutinines des virus
aviaires devraient muter pour infecter les cellules
humaines
On sait que les virus causant la grippe sont de 3 types : il s'agit des Influenzavirus A, B et C qui font partie de la sous famille des Orthomyxovirus (encore appelée multinégaviridae, en référence à leur génome segmenté et par opposition aux Mononegavirales). On trouve parfois l'appelation de Myxovirus influenzae A, B et C.
Les influenzavirus de types A et B présentent une variation antigénique importante au niveau de 2 protéines de la capside : l'hémagglutinine et la neuraminidase (ce qui n'est pas le cas du virus C, qui est antigéniquement stable).
Chez l'Homme, seulement trois sous-types d'hémagglutinine (H1,H2,H3) et deux sous-types de neuraminidase (N1, N2) ont été mis en évidence, et ce notamment dans les combinaisons A(H1N1) et A(H3N2), qui correspondent à des souches virales impliquées dans les épidémies saisonnières.
Chez les oiseaux, les sous-types les plus pathogènes et entraînant la grippe "aviaire" sont porteurs de d'hémagglutinine H5 ou H7. Ainsi, la souche virale responsable de la première épidémie de grippe aviaire en 1997 (épidémie de Hong Kong), était de sous-type A( H5N1).
Lors de l'infection virale, souvent due à l'exposition à des aérosols contaminés provenant de personnes déjà infectées, les particules virales se lient aux cellules hotes de la muqueuse respiratoire par l'intermédiaire de leur hémagglutinine. Toutefois alors que l'hémaglutinine des virus de type B ne reconnaît que les récepteurs situés sur les cellules humaines, certaines hémagglutinines des virus de type A peuvent, elles, reconnaître les récepteurs des cellules humaines, mais aussi ceux des cellules des oiseaux.
Dès lors, déterminer les différences et parentés structurales existant entre les hémagglutinines des types viraux A et B peut s'avérer essentielle pour comprendre comment l'hémagglutinine A (H5 ou H7) des virus aviaires devrait muter pour infecter les cellules humaines.
Cette comparaison vient d'être réalisée par une équipe de chercheurs qui ont déterminé la structure de l'hémagglutinine du virus type B de la grippe et l'ont comparé à celle de la protéine similaire du virus influenza de type A.
Il ressort que, dans la structure de ces diverses hémagglutinines, les acides aminés en position 194 à 196 sont ceux qui diffèrent. La même observation peut être faite pour un résidu en position 222.
Ces régions apparaissent donc critiques pour la reconnaissance par les hémagglutinines des divers récepteuts humains ou aviaires.
Référence -Qinghua Wang, Xia
Tian, Xiaorui Chen, and Jianpeng Ma. Structural basis for
receptor specificity of influenza B virus hemagglutinin.
PNAS 2007 104: 16874-16879.
4- TRANSPORT
INTRACYTOPLASMIQUE
7 -
MORPHOGÉNÈSE ET SYNTHÈSE IN
VITRO
8-
RELARGAGE
Élucidation du rôle de l'enzyme PKR dans la défense virale médiée par interféron
La PKR est l'une des protéines induites par l'interféron, et elle joue un rôle important dans l'activité antivirale de cette cytokine. On savait que, activée par l'ARN bicaténaire et/ou par un ARN monocaténaire de structure secondaire en épingle à cheveux (par exemple, les régions TAR et RRE du virus VIH-1), la PKR phosphoryle le facteur d'initiation eIF2, conduisant ainsi à un blocage dans l'initiation de la traduction des mRNAs viraux.
Par ailleurs, on soupçonnait que la PKR pourrait être impliquée dans l'activation des gènes NF-kB, un facteur de transcription qui peut inhiber la sensibilité des cellules à l'apoptose. On se souvient que l'apoptose est un des moyens de défense de l'organisme qui va détruire les cellules infectées avant que le virus n'ait pu se multiplier
Ceci vient d'être démontré par des expériences d'infection virales de cellules fabriquant peu ou pas de PKR; ces cellules n'ont pas réagi en s'engageant dans la voie apoptotique et n'ont ainsi pas empêché la réplication du virus. Par ailleurs, il a aussi pu être démontré que l'enzyme PKR, lorsque présente, inhibait de nombreuses synthèses cellulaires, y compris celles détournées par le virus et conduisant à la synthèse des virions.
Référence - Ping Zhang and
Charles E. Samuel . Protein Kinase PKR Plays a Stimulus- and
Virus-Dependent Role in Apoptotic Death and Virus
Multiplication in Human Cells. J. Virol. 2007 81:
8192-8200.
10- ONCOGÉNÈSE
La croissance des tumeurs virales inhibée par le mécanisme de réponse à un endommagement de l'ADN
Une équipe de chercheurs a découvert que le mécanisme humain de réponse à un endommagement de l'ADN peut arrêter la croissance des tumeurs dues à un virus. Cela ne s'applique toutefois qu'aux stades précoces du développement des tumeurs, les points de contrôle d'un endommagement de l'ADN étant activés à ce moment, concluent de récentes observations.
Un mécanisme similaire a été observé dans des cancers d'origine oncogénique. Les oncogènes déclenchent une hyperréplication de l'ADN et peuvent ainsi entraîner une détérioration cellulaire. En conjonction avec le point de contrôle d'un endommagement de l'ADN d'origine oncogénique, ce système fonctionne comme une barrière précoce contre le cancer.
Le groupe de recherche a étudié l'herpèsvirus du sarcome de Kaposi (HVSK). Le HVSK est un virus responsable de tumeurs humaines et provoque le sarcome de Kaposi (SK). Cette maladie consiste en une prolifération multicentrique de tumeurs vasculaires malignes caractérisées par le développement de nodules cutanés rouges-bleuâtres généralement sur les membres inférieurs et, plus particulièrement, les pieds et les orteils. Ces nodules augmentent progressivement en taille et en nombre et s'étendent ensuite vers les zones proximales. Les lésions tumorales sont des lésions mal limitées, infiltrantes, constituées de cellules fusiformes plus ou moins fasciculées ; entre les cellules, il existe des ébauches de fentes vasculaires tapissées de cellules endothéliales volumineuses et pouvant contenir des hématies. Ces lésions sont retrouvées au niveau de la peau et du tissu sous-cutané, mais très souvent touchent d'autres viscères. Le sarcome de Kaposi se présente spontanément chez les hommes d'origine juive et italienne en Europe et aux États-Unis. On retrouve une variante agressive chez les jeunes enfants dans certaines parties d'Afrique. Une troisième forme touche environ 0,04% des patients auxquels on a transplanté un rein. Il existe aussi une grande fréquence de la maladie chez les patients souffrant du SIDA. Il n'existe à ce jour aucun traitement efficace contre les tumeurs dues au HVSK.
Au premier stade de l'infection par le HVSK, le virus imite un certain nombre de protéines cellulaires. L'une de ces protéines virales, la cycline virale, engendre un stress réplicatif dans les cellules qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales). Cela déclenche ensuite une détérioration cellulaire et, partant, une réponse à l'endommagement de l'ADN. La croissance tumorale peut donc être arrêtée par le mécanisme de réparation induit par sa propre protéine. Les points de contrôle de l'endommagement de l'ADN ne sont toutefois activés qu'aux premiers stades de la croissance d'une tumeur, soulignent les scientifiques. Dans la suite du développement, les cellules infectées par le HVSK peuvent être contraintes de passer ce point de contrôle.
Référence: Koopal, S., ... and Ojala, P.M. 28.9.2007: Viral oncogene-induced DNA damage response is activated in Kaposi's sarcoma tumorigenesis. PLoS Pathogens
Pour tout renseignement complémentaire, consulter:
http://www.helsinki.fi/university/
Pour télécharger l'article gratuitement:
Nouvelle hypothèse: les infections
virales élimineraient les cellules normales au profit
de cellules défectueuses qui favorisent le
développement des cancers
On sait que diverses hypothèses sont avancées pour expliquer le rôle des virus oncogènes. Certains auraient la capacité de modifier le matériel génétique d'une cellule, de rendre sa croissance anarchique et désordonnée, créant ainsi un terrain favorable à l'émergence et à la prolifération de cellules cancéreuses incontrolables. Pour d'autres, l'inflammation chronique liée à l'infection virale nécessiterait une multitude de réparations du tissu abîmé ; or au cours de ces réparations cellulaires un plus grand nombre d'erreurs génétiques s'accumuleraient, augmentant le risque de prolifération anormale des cellules.
Une équipe de recherche vient d'émettre une nouvelle hypothèse, celle d'une ''pression de sélection'' exercée par les virus sur les cellules. Selon ce nouveau paradigme, les infections virales élimineraient les cellules normales au profit de cellules défectueuses qui favorisent le développement des cancers.
Les chercheurs ont travaillé à partir de cellules de sarcome de Kaposi, maladie cancéreuse liée à une infection par un herpès virus (HHV-8). Ils ont examiné le niveau d'expression d'un gène, le K13, qui est impliqué dans le développement du cancer. Les chercheurs ont constaté que les cellules qui exprimaient le moins le K13 -et qui étaient donc les moins susceptibles de devenir cancéreuses- laissaient davantage le virus se répliquer à leurs dépens. A l'inverse, les cellules qui résistaient le mieux à la réplication du virus étaient celles qui avaient un niveau d'expression élevé du gène K13.
Le virus conduirait donc à une sorte de sélection naturelle des cellules dont les défauts favorisent la prolifération, terreau des tumeurs cancéreuses.
Référence - Zhao J, Punj V, Matta H, Mazzacurati L, Schamus S, et al. (2007) K13 Blocks KSHV Lytic Replication and Deregulates vIL6 and hIL6 Expression: A Model of Lytic Replication Induced Clonal Selection in Viral Oncogenesis. PLoS ONE 2(10): e1067 doi:10.1371/journal.pone.0001067
Pour télécharger gratuitement l'article:
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0001067
11- INFECTION ET
IMMUNITÉ
L'analyse phylogénétique démontre la migration globale des virus saisonniers de la grippe A
On sait que le succès des virus grippaux s'articule sur leur capacité à duper nos défenses immunitaires en modifiant ant les protéines qui font saillie à leur surface. Chaque année, ils exhibent un nouveau déguisement qui les rend non identifiables à l'immunité acquise, ce qui leur permet de réinfecter constamment les mêmes populations..
On sait que, quand on recherche ces changements évolutionnaires rapides pendant la saison épidémique (novembre à mars dans l'hémisphère nord, on en trouve étonnamment peu. Cela suggère que les changements prennent place en une autre saison.. Quand et comment? telle est la question.
Une étude récente apporte une réponse. Elle montre que, nous, humains, ne sommes pas les seuls à voyager en été - les virus de la grippe le font aussi. Après un hiver actif où ils sont occupés à causer l'infection, ils voyagent autour du monde, rencontrent de nouveaux virus, échangent leurs matériels génétiques, et reviennent, changés et méconnaissables pour nos systèmes immunitaires.
Un des problèmes que les chercheurs ont rencontré est un manque de données. En effet, l'Organisation mondiale de la santé a un excellent réseau de centres de surveillance et de typage des virus de la grippe, mais, pour des raisons évidentes, ceux-ci ne surveillent pas les virus en dehors de de la saison épidémique.
Les virologues ont donc décidé de se passer de ces données. Ils ont, en revanche, comparé les génomes des échantillons de virus rassemblés pendant plusieurs saisons épidémiques en Amérique, en Australie et en Nouvelle Zélande. Les scientifiques ont postulé que, si les virus composant ces différents groupes restaient au même endroit, ils auraient entre eux plus de similarité que ceux des virus rassemblés ailleurs. Cependant, si les virus voyageaient entre les régions identifiées, leurs caractéristiques seraient beaucoup plus mélangées. Ainsi, notamment, les virus de l'hémisphère nord partageraient des points communs avec ceux de l'hémisphère sud.
C'est exactement ce qui a pu être vérifié après ordonnancement des génomes de plus de 900 échantillons H3N2 du virus de la grippe A. Quand un arbre évolutif a été dessiné, il est apparu clairement les signes d'un trafic viral important à travers l'équateur dans les deux directions.
En fait les chercheurs n'ont pu trouver aucun exemple où les génomes des virus du même endroit seraient restés étroitement liés à travers les différentes saisons. Même les virus des pays géographiquement isolés comme l'Australie et la Nouvelle Zélande ont voyagé et ont évolué ailleurs.
Étant donné que, dans les tropiques, la grippe est un problème pendant toute l'année. les virologues pensent que la ceinture tropicale tient lieu de territoire d'échanges pour les virus. Chaque année, ces régions reçoivent, par le biais des transports aériens, des virions d'autres zones géographiques. Ces virus infectent des individus et à cette occasion subissent des recombinaisons qui les modifient génétiquement et les rendent capables, lorsqu'ils regagnent leurs régions d'origine, de duper les système immunitaire des habitants et d'initier de nouvelles épidémies.
Référence: Nelson, Simonson, Vibound, Miller &
Holmes. 2007. Phylogenetic analysis reveals the global
migration of seasonal influenza A viruses. PLoS Pathogens 3:
e131.
Mise en évidence d'un nouveau
mécanime d'échappement à la
réponse immunitaire lors de l'infection chronique par
le Virus de la Chorioméningite
Lymphocytaire
Lors d'une infection virale, la disparition des symptômes et la régression de la maladie ne s'accompagne pas forcément de l'élimination complète de l'agent infectieux. En effet, dans certains cas, le génome viral reste présent dans l'organisme et peut donner lieu ultérieurement à une maladie chronique évoluant parfois progressivement durant toute la vie de l'individu. Les infections virales persistantes représentent un problème majeur de santé publique. Elles sont impliquées dans de nombreuses pathologies humaines qui vont de maladies bénignes comme des infections herpétiques à des syndromes graves dont l'exemple le plus tristement célèbre est celui du SIDA, mais aussi des hépatites B ou C.
Un aspect fondamental de la persistance virale est l'échappement au système immunitaire. Les deux principaux effecteurs contrôlant l'infection virale de façon spécifique sont les anticorps et les cellules T. Les anticorps peuvent reconnaître à la fois les particules virales libres et les cellules infectées, tandis que lLes lymphocytes T ont une action uniquement sur les cellules infectées et non sur le virus libre. Ils ne reconnaissent pas des protéines virales seules mais des peptides viraux présents à la surface des cellules infectées en association avec les antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
Les virus ont développé diverses stratégies pour pouvoir persister au sein d'un organisme et échapper à l'élimination par le système immunitaire de l'hôte. Une étude récente vient de découvrir quels sont les moyens d'échappement au système immunitaire utilisés par le Virus de la Chorioméningite Lymphocytaire (LCMV).
En utilisant un modèle de souris, les scientifiques ont constaté qu'une souche chronique LCMV est capable, contrairement à la souche sauvage, de cibler les cellules réticulaires fibroblastiques (FRC), un type de cellules présent dans les organes lymphoïdes oû elles forment un réseau réticulaire fournissant un environnement nécessaire à la formation des cellules T. Les chercheurs ont constaté que l'infection chronique par le LCMV provoquait un dysfonctionnement des FCR et que ceci s'accompagnait d'une impossibilité à contrôler la synthèse de la protéine PD-1 qui, à un moment donné de lutte contre l'infection, empêche les cellules du système immunitaire de poursuivre leur offensive contre le corps humain. L'expression de la protéine PD-1qui s'est enclenchée comme normalement dans toute infection virale se poursuit et s'amplifie. L'accumulation de cette molécule réduit peu à peu l'activité des cellules T CD8 qui abandonnent tout bonnement la bataille et freine la mobilisation du système immunitaire.
Référence - Scott N. Mueller, … and Rafi
Ahmed. Viral targeting of fibroblastic reticular cells
contributes to immunosuppression and persistence during
chronic infection. PNAS 2007 104: 15430-15435.
Le timing du traitement s'avère
primordial dans les affections virales
On sait que, lors de la mise en place de la réponse immunitaire, certaines molécules co-stimulatrices (ICOS pour inducible co-stimulator) telle 4-1BB ou CD137, sont indispensables à la transmission du signal intracellulaire aboutissant à l'activation du lymphocyte T. Il apparaît donc logique que la stimulation des ICOS devrait être en mesure d'augmenter la réponse cellulaire dans l'infection.
Une recherche montre que tel est bien le cas, mais qu'un tel traitement doit être sujet à un timing très précis. En effet, les résultats démontrent que si des souris, avant d'être infectées ou dans un délai de 48 heures suivant l'infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire, sont traitées avec un anticorps qui stimule la molécule CD137, la réponse immunitaire T est insuffisante pour éliminer le virus. En revanche, si le traitement est retardé jusqu'à plus de 72 heures après l'infection, l'immuno-réaction est augmentée et rapidement débarrasse l'organisme du virus. Les chercheurs constatent que, à la suite du traitement précoce, un grand nombre de cellules T CD4 et CD8 meurent au jour 8 de l'infection.
Ces données ont des implications importantes pour le développement des agonistes CD137 en tant qu'adjuvants vacciniques.
Référence - Benyue Zhang, … and Robert S.
Mittler. Immune suppression or enhancement by CD137 T cell
costimulation during acute viral infection is
time-dependent. J. Clin. Invest., Sep 2007;
doi:10.1172/JCI32426
Le VIH utilise les micro-ARN cellulaires pour
rester en latence dans ses réservoirs
cellulaires
L'une des raisons pour lesquelles on ne parvient pas encore à guérir la maladie du Sida est que les trithérapies, au demeurant très efficaces car capables de rendre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) indétectable dans le sang, n'éliminent pas son réservoir. Dans l'organisme, il existe en effet un très faible nombre de cellules du système immunitaire (deux pour un million) dans lesquelles le VIH s'installe mais ne se multiplie pas. Inactivé, donc invisible, il échappe aux antiviraux, qui eux ne s'attaquent qu'aux cellules produisant de nouveaux virus.
On savait qu'il existe dans les cellules infectées par les virus des micro-ARN (miRNAs) qui sont synthétisés par l'hôte pour se fixer aux ARN messagers viraux et empêcher leur traduction en protéines. Des centaines de ces microARN ont été découverts chez les plantes et les animaux au cours des deux dernières années. Comme il en a été maintes fois fait état sur ce site, le phénomène a été utilisé dans des utilisations thérapeutiques anti-virales, les micro-ARN étant tout indiqués pour éteindre l'expression des gènes viraux dans les cellules infectées.
Ce qu'on n'avait pas envisagé était le fait que certains virus pourraient, à leur profit, utiliser les micro-ARN (mi-ARN) cellulaires destinés à bloquer les gènes cellulaires impliqués dans les défenses anti-virales. Pourtant, tel paraît être le cas du VIH.
Les résultats démontrent, en effet, que le virus est capable de recruter une panoplie de miRNAs cellulaires distincts et de les fixer à la surface de son propre ARN. Ce faisant, il réussit à bloquer la synthèse de protéines importantes nécessaires à sa réplication. Le virus reste donc latent dans les cellules TCD4. Les chercheurs constatent que, dans ces dernières, il y a présence d'une beaucoup plus grande quantité de ces miRNAs que dans les cellules T normalement actives. De plus, quand on utilise des antisens pour bloquer l'expression des miRNA concernés, on rétablit l'activité de l'ARN viral qui peut alors de nouveau entrer en réplication.
Référence - Jialing Huang, … and Hui Zhang.
Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting
primary CD4+ T lymphocytes. Nature Medicine Published
online: 30 September 2007 doi:10.1038/nm1639
Mise au point d' une technique
d'atténuation du poliovirus par mutation
dirigée, technique qui pourrait être applicable
à d'autres ribovirus
Les maladies infectieuses se présentent comme un problème global de politique de santé. Par la vaccination, on essaie de prévenir les infections à l'aide d'agents pathogènes tels que les virus. Les vaccins nécessaires sont réalisés de manière classique, soit par atténuation (vaccin vivant) soit par inactivition (vaccin mort).
L'atténuation consiste à obtenir/sélectionner une souche vaccinale qui présente un pouvoir pathogène très diminué, voire complètement absent (avirulence), en profitant de la plasticité génétique des microorganismes. L'atténuation peut correspondre à de nombreux cas de figure (perte de synthèse d'enzymes impliqués dans la multiplication, l'invasion, ...). Toutefois, les antigènes impliqués dans la réponse immune protectrice sont conservés sur la souche atténuée et déclenchent donc une réponse immune protectrice.
De nombreuses techniques sont utilisées:
- atténuation par passage en culture (quelle que soit la méthode de culture de l'espèce microbienne): des mutations réduisant le pouvoir pathogène sont favorisées grâce à des conditions de culture "anormales". L'avantage de cette méthode est le recul méthodologique, mais l'obtention de souches atténuées en culture peut être fastidieuse et aléatoire. Il existe de nombreux exemples; les 2 cas les plus connus sont: la modification de l'espèce-cible ("avianisation" des virus canins, c'est à dire adaptation à la culture sur cellules d'oiseaux, leur faisant perdre la capacité de multiplication dans des cellules canines), ou la modification de la température optimale ("mutants thermosensibles" des virus porcins, qui ne se multiplient pas à la température normale de l'espèce, mais nécessitent une température plus élevée de 2-4°C).
- atténuation par mutation dirigée (par des méthodes traditionnelles ou par des méthodes de biologie moléculaire): les gènes impliqués dans le pouvoir pathogène sont modifiés ou supprimés de telle façon que la souche perde tout pouvoir pathogène. Par mesure de précaution, des modifications importantes sont effectuées dans le génome pour éviter une "réversion de la virulence". L'avantage de cette méthode est d'utiliser les connaissances scientifiques pour organiser une atténuation efficace et standardisée; l'inconvénient est que ces connaissances et techniques ne sont pas encore développées pour toutes les espèces virales.
Un article qui vient de paraître fait état d'une technique d'atténuation du poliovirus par mutation dirigée, technique qui pourrait être applicable à d'autres ribovirus. L'opération consiste à modifier un résidu lysine constitutif de l'ARN polymérase du virus: cette enzyme est alors inactivée et devient incapable d'assurer les synthèses nécessaires à la réplication virale. Le ploliovirus ainsi atténué peut alors servir d'agent vaccinal.
Les chercheurs notent que d'autres ribovirus à polarité positive, comme le virus du SARS ou le virus de l'hépatite C, possèdent également sur leur ARN polymérase des acides aminés qui pourraient faire l'objet d'une substitution comme la lysine du poliovirus. Ils pensent donc que la technique pourrait leur être appliquée avec succès.
Référence: Penn State News
http://www.psu.edu/ur/2007/virus.htm
Virus influenza de type A - 1918 and
aujourd'hui - Mise en évidence que la protéine
PB1-F2 provoque la survenue d'infections bactériennes
secondaires
On sait que le virus influenza de type A (IAV) utilise une "arme" moléculaire, la protéine PB1-F2 , qui peut être en partie responsable de l'effet dévastateur de l'IAV, en endommageant la membrane de la cellule infectée et en la conduisant ainsi à l'apoptose. Ces propriétés proapoptotiques feraient partie de la stratégie d'échappement du virus au système immunitaire.
Une nouvelle propriété de PB1-F2 vient d'être mise en évidence par une équipe de chercheurs. Leurs résultats démontrent, en effet, que l'instillation nasale dePB1-F2 favorise, sur un modèle murin (souris), la survenue, au niveau des poumons, d'infections bactériennes secondaires qui augmentent la létalité de l'infection virale primaire.
Les scientifiques ont, en outre, pu montrer que cet effet était encore plus sévère quand ils utilisaient un virus influenza de type A génétiquement modifié pour exprimer une protéine PB1-F2 identique à celle du virus responsable de la grippe espagnole. Ils émettent donc l'hypothèse que ceci pourrait expliquer pourquoi il avait pu être constaté que le virus de la grippe espagnole était associé au redoutable bacille de Pfeiffer, cause des pneumonies et des pleurésies qui avaient accompagné cette épidémie, laquelle, rappelons-le, avait fait, selon les estimations, entre 20 et 40 millions de victimes.
Cette découverte remet à l'ordre du jour et renforce la recommandation faite par l'American Society of Microbiology de stocker des antibiotiques en vue d'une éventuelle pandémie de grippe.
Référence: McAuley et al.: "Expression of the 1918
Influenza A Virus PB1-F2 Enhances the Pathogenesis of Viral
and Secondary Bacterial Pneumonia." Publishing in Cell Host
& Microbe 2, 240--249, October 2007. DOI
10.1016/j.chom.2007.09.001
H5N1: le virus peut franchir la barrière
placentaire et également se disséminer dans
d'autres organes
Alors que dans les infections à virus influenza aviaire H5N1 le virus semble surtout toucher les poumons, une étude tend à montrer que le virus se dissémine également en dehors du système respiratoire dans d'autres organes où il se multiple.
Effectivement, une équipe de chercheurs a réalisé l'autopsie de deux patients décédés d'une infection par le virus H5N1 : agé de 35 ans, l'homme serait mort 27 jours après les premiers signes d'infection, tandis que la femme, âgée de 24 ans et enceinte de 4 mois, aurait succombé en 9 jours après l'apparition des symptômes. Le fœtus a également été autopsié.
A l'aide de méthodes d'hybridation, d'immuno-histochimie et des réactions PCR (Polymerase chain reaction), la présence de séquences virales et d'antigènes viraux a été détectée dans divers organes. D'après les tests, le placenta, ainsi que les poumons et le foie du fœtus étaient contaminés, tandis que pour les adultes, la trachée, les poumons, le cerveau et les intestins étaient atteints. Cette détection de séquences virales et d'antigènes présents dans les organes foetaux montrerait la possibilité d'une transmission verticale du virus, c'est-à-dire de la mère à l'enfant à travers le placenta, ce qui n'est pas le cas pour le virus de la grippe saisonnière humaine.
Ces résultats peuvent éventuellement avoir d'importantes implications pour le contrôle de l'infection.
Référence - Jiang Gu. H5N1 infection of the
respiratory tract and beyond : a molecular pathology study.
The Lancet. 370,1137-1145 (2007)
Le débat sur la résistance des
virus grippaux au Tamiflu rebondit
Le Tamiflu (laboratoires Roche) est recommandé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), pour la constitution de stocks en vue d'une éventuelle pandémie de grippe. Comme c'est le cas avec tout antiviral, il est théoriquement possible qu'émerge un virus présentant une moindre sensibilité au médicament.
Une nouvelle étude, qui s'ajoute à d'autres récemment parues, redoute que tel pourrait être le cas.
En effet, les chercheurs ont constaté que de petites quantités de la principale substance active du Tamiflu, l'Oseltamivir, traversent les stations d'épuration presque intactes, arrivant ainsi dans la nature et pourraient entraîner à terme une résistance du virus.
Pour éviter cela, les scientifiques estiment que le traitement devrait être prescrit avec prudence et seulement si la situation l'exige, soulignant qu'il pourrait autrement s'avérer inefficace en cas d'épidémie de grippe à grande échelle.
Le risque d'une propagation du médicament dans la nature n'est pas le même partout. La plupart des pays font un usage modéré du Tamiflu, mais il y a des exceptions comme le Japon où un tiers des infections grippales est traité au Tamiflu. Dans de tels cas, les oiseaux aquatiques tels que les canards, qui séjournent souvent près des bouches de canalisation, seraient exposés à des concentrations importantes d'Oseltamivir. S'ils étaient porteurs du virus, ils pourraient développer une résistance.
Le groupe pharmaceutique Roche estime, de son côté, qu'une telle résistance est "spéculative" et "hautement improbable", et que, si elle se produisait, le virus altéré pourrait en revanche présenter l'avantage d'être moins contagieux.
La polémique reste donc engagée. On peut conclure que rien de définitif, pour le moment, ne permet encore de dire si, assurément, l'usage massif à l'échelon planétaire du Tamiflu serait , oui ou non, de nature à induire une résistance rapide chez le virus responsable d'une prochaine pandémie antivirale. De toutes façons, les liens structurels du médicament avec l'actuel H5N1 ne sont, par définition, pas connus.
Référence - Fick J, Lindberg RH, Tysklind M, Haemig PD, Waldenström J, et al. (2007) Antiviral Oseltamivir Is not Removed or Degraded in Normal Sewage Water Treatment: Implications for Development of Resistance by Influenza A Virus. PLoS ONE 2(10): e986 doi:10.1371/journal.pone.0000986 .
Pour télécharger gratuitement l'article:
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0000986
Une cible potentielle pour
l'immunothérapie des patients infectés de
façon chronique par les virus
Quand des virus pénètrent dans l'organisme, le système immunitaire s'emballe et produit un bataillon de cellules tueuses, appelées T CD8, qui reconnaissent spécifiquement ces intrus et les éliminent.
On sait que la fonction des cellules T est régulée par des molécules costimulatrices et coïnhibitrices exprimées sur les cellules T, ainsi que sur les cellules présentant les antigènes.
L'un de ces régulateurs inhibiteurs est une protéine, dénommée Programmed Death-1 (PD-1) qui bourgeonne à la surface des cellules tueuses T CD8 et des cellules CD4, les chefs d'orchestre du système immunitaire, et qui lorsqu'elle rencontre une molécule qui lui est complémentaire freine la chasse au virus. Véritable régulateur naturel du système immunitaire, la protéine PD-1 empêche ainsi les cellules du système immunitaire de poursuivre leur offensive contre le corps humain.
Dans ce contexte, une équipe de chercheurs a examiné sur un modèle murin (souris) si la PD-1 pouvait contribuer à la persistance virale à travers un effet suppresseur sur la fonction des cellules T CD8. Les résultats de cette étude viennent d'être publiés. Pour ce faire, ils ont utilisé le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) qui est un bon modèle pour étudier la protection contre un pathogène chez la souris
Il appert que l'expression de la PD-1 (et de plusieurs autres coinhibiteurs) est corrélée positivement avec la progression de la maladie, c'est à dire que l'expression des récepteurs immunosuppresseurs s'élève sélectivement sur les CD8, chez tous les animaux infectés par le LCMV . Au bout de deux mois, les CD8 sont devenues dysfonctionnelles. Elles ont perdu leurs caractéristiques physiologiques de chimiotactisme et de mobilité et présentent de fortes déficiences métaboliques, bioénergétiques notamment. De plus, fait important, l'inhibition de PD-1 améliore les fonctions des cellules CD8. Ceci, jusqu'ici, avait été logiquement pressenti, mais pas démontré.
Ces résultats désignent donc la PD-1 comme une cible potentielle pour l'immunothérapie des patients affectés par des affections virales chroniques, telles que le SIDA et les hépatites B et C.
Référence - E. John Wherry, … and Rafi
Ahmed . Molecular Signature of CD8+ T Cell Exhaustion during
Chronic Viral Infection. Immunity, published online October
18 (10.1016/j.immuni.2007.09.006)
Des facteurs autres que la
spécificité d'attachement doivent aussi
contribuer à la pathogénicité des virus
influenza de types humain et aviaire
Il a déjà été démontré que chez l'homme, le virus H5N1 s'attache surtout aux pneumocytes de type 2, aux macrophages alvéolaires et aux cellules épithéliales cuboïdes, toutes cellules surtout présentes dans le fond des poumons. Plus on remonte dans l'arbre respiratoire, moins le virus s'attache facilement. Par contre, le virus influenza humain a une prédilection pour les régions hautes de l'arbre pulmonaire où il se lie aux cellules épithéliales des bronches.
Cette spécificité s'expliquait, pensait-on, par l'existence de récepteurs viraux différents, chaque type de virus s'attachant ainsi à des récepteurs particuliers présents seulement sur certains types de cellules.
Cette hypothèse vient d'être nuancée par une équipe de chercheurs qui publie ses analyses histochimiques du mode d'attachement des différents virus de grippe aviaire ou humaine sur les différentes cellules de l'arbre pulmonaire Il appert, bien que le titre de l'article puisse faire penser le contraire, que les deux types de virus ont la capacité de s'attacher aux mêmes types cellulaires. En effet, si le virus humain préfère les pneumocytes de type I, le virus de la grippe aviaire, lui, a une prédilection pour les pneumocytes de type II et les macrophages alvéolaires.
Ceci démontre que des facteurs autres que la spécificité d'attachement doivent aussi contribuer à la pathogénicité virale. Par ailleurs, l'identification histochimique précise des sous-types des cellules infectées peut s'avérer précieux pour le développement de futurs moyens de contrôle de l'infection.
Reference: Van Riel D, Munster VJ, de Wit E,
Rimmelzwaan GF, Fouchier RAM, Osterhaus ADME, Kuiken T.
Human and avian influenza viruses target different cells in
the lower respiratory tract of humans and other mammals. Am
J Pathol 2007, 171:1215-1223
La paralysie flasque aigüe, une
complication de l'infection par le Virus du Nil Occidental,
est l'aboutissement de la dissémination virale dans
le neurone par transport axonal
rétrograde
On se rappelera que le virus du Nil occidental (VNO) a été découvert pour la première fois en Ouganda en 1937. Depuis, il a été découvert dans certaines régions d'Afrique, d'Amérique, d'Asie, du Moyen-Orient et d'Europe. Il est apparu pour la première fois au Canada pendant l'été 2001, lorsque des oiseaux infectés ont été découverts en Ontario. En août 2002, les premières infections humaines ont été déclarées au Canada pendant une flambée en Ontario. Récemment, le virus a été découvert dans des moustiques du Québec, de l'Ontario et du Manitoba.
Dans bien des cas, les personnes touchées par le virus ne présentent aucun symptôme. Si elles manifestent des symptômes, ceux-ci font généralement leur apparition de trois à 14 jours après la piqûre d'un moustique infecté.
Les symptômes ressemblent souvent à ceux de la grippe et peuvent inclure de la fièvre, des douleurs et de la fatigue. Dans de très rares cas, le virus peut causer une maladie grave comme une encéphalite (une enflure du cerveau), une méningite (une infection du cerveau) ou une paralysie (paralysie flasque aiguë) . Ces réactions extrêmes se manifestent le plus souvent chez les personnes de plus de 65 ans, ou chez celles dont le système immunitaire est affaibli. Parmi les personnes gravement touchées par la maladie, environ une sur dix en mourra.
Les travaux d'une équipe de chercheurs viennent d'apporter un nouvel éclairage sur la façon dont le VNO peut ainsi infecter le système nerveux central.
Il ressort des études que, alors que l'encéphalite et la méningite sont les conséquences du franchissement de la barrière hémato-encéphalique par le virus, la paralysie flasque aigüe est, elle, l'aboutissement d'un tout autre mécanisme, à savoir la dissémination virale dans le neurone par transport axonal rétrograde. Cela signifie qu'à partir d'une injection par piqûre, réplication au site d'infection et dissémination périphérique dans le muscle squelettique, le VNO est capable de franchir la connexion neuromusculaire et de remonter le long de l'axone (le nerf) en direction de la moëlle épinière.
Les expériences ont été menées in vitro et in vivo. In vitro, afin de préciser la localisation intracellulaire de la nucléocapside virale, des cellules de souris en culture ont été infectées par une souche fixe de VNO et observées par microscopie électronique. Il est apparu que les nucléocapsides virales semblent cheminer le long des neuronee en association avec les vésicules neuronales.
In vivo, l'équipe a procédé, sur des hamsters, à des expériences de ligature des nerfs suivies d'une injection du virus dans le nerf soit en amont, soit en aval de la suture. Il est apparu que, seules, les injections de VNO faites en amont de la ligature causaient la paralysie flasque aigüe chez les animaux d'expérience. De plus, les scientifiques ont réussi à démontrer que l'injection 24 heures après infection, d'un anticorps dirigé contre le VNO, réussissait à empêcher l'apparition de la paralysie. Ils émettent l'hypothèse que l'anticorps diminue suffisamment le développement viral au site de l'infection pour qu'il n'y ait pas suffisamment de particules virales pour infecter les neurones.
Les chercheurs se proposent maintenant de voir si des injections de l'anticorps pourront encore protéger les animaux si elles sont plus éloignées dans le temps après l'infection. Si tel est le cas, une voie thérapeutique de la paralysie flasque aigüe peut éventuellement voir le jour.
Référence - Melanie A. Samuel, Hong Wang,
Venkatraman Siddharthan, John D. Morrey, and Michael S.
Diamond. Axonal transport mediates West Nile virus entry
into the central nervous system and induces acute flaccid
paralysis. PNAS 2007 104: 17140-17145
VIH
Localisation du réservoir viral du VIH
Depuis de nombreuses années, il a été observé que, après l'arrêt des thérapies hautement actives (HAART) chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus réapparaissait très rapidement. Cette réémergence indiquait l'existence d'un réservoir viral " profond " persistant même après de nombreuses années de traitement. Ce réservoir viral représente donc une barrière majeure à l'éradication du virus, en permettant une réalimentation rapide de l'organisme en virus circulants après l'arrêt de traitement. Les observations suggéraient également que la réponse immunitaire était incapable de contrôler ce réservoir du VIH. Des chercheurs français viennent de localiser ce réservoir et d'expliquer pourquoi le système immunitaire ne peut le contrôler.
En analysant différents compartiments lymphoïdes et non lymphoïdes de modèles animaux, ils ont montré que les ganglions lymphatiques drainant la région intestinale (ganglions mésentériques) étaient les principaux réservoirs du virus, y compris chez des individus n'ayant pas de virus détectables dans le sang ou dans les ganglions périphériques après plus de dix ans d'infection.
Ces chercheurs ont également montré que les lymphocytes T CD8 cytotoxiques des ganglions mésentériques avaient une propension plus importante à mourir. Ces " lymphocytes tueurs " sont habituellement capables de contrôler le virus, en détruisant les cellules infectées. Le défaut de survie de ces lymphocytes autorise donc la dissémination du virus des ganglions mésentériques vers les autres organes, induisant ainsi la progression vers le stade sida.
Par ailleurs, les chercheurs ont identifié dans les organes lymphoïdes la molécule qui pourrait être responsable de cette anomalie des lymphocytes T CD8. Il s'agit du TGF-bêta, une cytokine immunosuppressive1 est également impliquée dans d'autres pathologies comme le cancer.
Les travaux de ces chercheurs fourniront peut-être la clé de nouvelles stratégies de lutte contre le VIH, qui passeraient par l'inhibition des fonctions immunodépressives du TGF-bêta ou au rétablissement de la durée de vie normale des cellules T CD8 afin de permettre à l'organisme de réguler lui-même la prolifération du virus ou même de l'éradiquer. D'autres types de thérapies sont aussi envisagés, ciblant en particulier les ganglions mésentériques.
Il est bien entendu encore trop tôt pour crier victoire car le processus d'infection par le VIH se réclame d'une très grande complexité dont tous les aspects sont loin d'être connus, mais le pas qui vient d'être franchi pourrait se révéler capital. Néanmoins, de nombreuses expérimentations in vivo ainsi que sur échantillons humains seront encore nécessaires avant de déboucher à un nouveau traitement.
Référence - MC Cumont, V Monceaux, L Viollet, S Lay, R Parker, B Hurtrel, J Estaquier. TGF-b in intestinal lymphoid organs contributes to the death of armed effector CD8 T cells and is associated with the absence of virus containment in rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus. Cell Death and Differentiation, online ; 6 juillet 2007.
La protéine Nef du VIH/SIDA permet
l'échappement au contrôle par les cellules
NK
Accessoire à la réplication virale in vitro, la protéine Nef des VIH joue un rôle essentiel in vivo dans la physiopathologie de l'infection et l'induction du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Comme les autres protéines accessoires des VIH, Nef est une protéine pluri-fonctionnelle qui intervient au cours de l'infection en perturbant des voies métaboliques essentielles au fonctionnement de la cellule infectée afin d'optimiser la réplication virale et de limiter les mécanismes de défense de l'hôte.
Une équipe de recherche vient de documenter le mécanisme d'action de Nef. Des études très récentes avaient montré que les cellules dendritiques (DC) sont des cellules pourvues de la capacité unique d'interagir avec les cellules NK in vitro pour en activer les fonctions effectrices autant en termes de cytotoxicité qu'en termes de sécrétion de cytokines. Les chercheurs montrent que Nef agit d'abord sur les cellules dendritiques (DC) afin de perturber la fonction des cellules tueuses (NK). Puis, après avoir ainsi bloqué cette première ligne de défense du système immunitaire, Nef utilise les mêmes cellules DC et NK pour créer un micro-environnement qui favorise la réplication du VIH/SIDA.
La compréhension du mode d'action de Nef pourra éventuellement déboucher sur la découverte de drogues appropriées capables de bloquer l'activité de cette protéine.
Référence - Maria Giovanna Quaranta, Alfonso
Napolitano, Massimo Sanchez, Luciana Giordani, Benedetta
Mattioli, and Marina Viora. HIV-1 Nef impairs the dynamic of
DC/NK crosstalk: different outcome of CD56dim and CD56bright
NK cell subsets. FASEB J. published online Apr 12, 2007
Selon une étude, le virus du sida
endommage le cerveau de deux façons
Un tiers des patients atteints du SIDA sont victimes d'une forme de démence progressive. Sans qu'on ait compris pourquoi, le virus (le VIH) semble s'attaquer directement aux neurones. Mais un second mode d'action vient d'être découvert par des chercheurs U.S: le virus bloque la régénération des neurones à partir des cellules souches, empêchant ainsi la réparation des dégâts qu'il a lui-même causés.
Découverte récemment, cette neurogénèse n'a lieu que dans certaines régions du cerveau, dont la partie principale de l'hippocampe, appelée gyrus dentelé, une zone impliquée dans la mémoire et l'apprentissage. Le cerveau peut ainsi réparer en partie ces structures cérébrales.
L'équipe pense avoir repéré l'arme du virus : selon elle, l'une des protéines situées sur l'enveloppe du virus, la protéine gp120, qui permet au VIH d'entrer dans les cellules humaines, serait directement impliquée dans la neurodégénérescence des malades du sida. Ces chercheurs avaient déjà démontré que la gp120 pouvait entraîner la mort de certains neurones adultes.
Sur des cultures de cellules, l'équipe a mis en évidence que la gp120 empêche la multiplication des cellules souches. Sous l'œil des chercheurs, ces cellules ont commencé à se diviser normalement mais tout s'est arrêté à un certain stade. Les cellules souches sont restées bloquées dans cet état sans jamais se transformer en neurones.
Dans une seconde phase, l'équipe a étudié une souche de souris qui produisent elles-mêmes beaucoup de gp120. Dans leur cerveau, la quantité de cellules souches s'est révélée bien plus faible que chez des souris normales. La protéine incriminée se fixe sur deux récepteurs présents sur les cellules souches des neurones, chez la souris comme chez l'homme. En poussant plus loin leurs investigations, les chercheurs ont débusqué une enzyme, la p38 MAPK (mitogen-activated protein), dont on sait qu'elle peut entraver la division des cellules. Manifestement, la présence de la gp120 entraîne une production accrue de p38 MAPK.
En résumé, le virus du sida détruit non seulement les cellules cérébrales mais paraît aussi bloquer le processus permettant d'en créer de nouvelles.
Cette découverte constitue un réel espoir thérapeutique. Des molécules réduisant les effets de cette enzyme existent déjà et ont été testées pour d'autres maladies. L'équipe a d'ailleurs pu faire reprendre la division des cellules souches - dans des conditions expérimentales - en inhibant l'action de cette p38 MAPK.
D'autres affections neurodégénératives, comme les maladies d'Alzheimer et de Huntington, pourraient bien être concernées par cette découverte. On pense en effet que la régénération de neurones par les cellules souches est également perturbée par ces maladies.
Référence - Shu-Ichi Okamoto,… and Stuart A. Lipton.
HIV/gp120 Decreases Adult Neural Progenitor Cell
Proliferation via Checkpoint Kinase-Mediated Cell-Cycle
Withdrawal and G1 Arrest. Cell Stem Cell, Vol 1, 230-236, 16
August 2007.
Utilisation du virus de la rage pour traverser la barrière hématoencéphalique
La plupart des maladies du cerveau sont particulièrement difficiles à traiter, car il est souvent impossible d'y faire pénétrer des médicaments. Les vaisseaux sanguins du cerveau sont en effet tapissés de cellules dites endothéliales, qui forment urie barrière quasi étanche et empêchent les molécules thérapeutiques de sortir du sang pour passer dans le liquide céphalorachidien. Ce tapis de cellules très dense est nommé barrière hémato-encéphalique et joue le rôle de filtre entre le corps et le cerveau.
Les industries pharmaceutiques se heurtent à cette barrière depuis des décennies. Diverses techniques ont été imaginées pour percer cette muraille: d'une molécule nommée bradykinine (qui fait des trous dans la barrière) jusqu'à des ultrasons qui la fragilisent localement,en passant par l'injection de médicaments directement dans le cerveau au moyen de seringues. Aucune n'est satisfaisante.
C'est pourquoi l'idée proposée par une équipe de recherche des USA semble prometteuse. Le principe consiste à faire pénétrer un " cheval de Troie thérapeutique " dans le tissu cérébral de souris infectées par une forme mortelle d'encéphalite. Très précisément, les chercheurs se sont servis d'un peptide (de 29 acides aminés) constitutif du virus de la rage. Cette protéine se fixe sur des récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales, les récepteurs de l'acétylcholine. Comme ces récepteurs sont régulièrement internalisés par les cellules dans un permanent processus de recyclage, la protéine finit par être " absorbée" elle aussi. Les scientifiques ont ainsi fixé à la protéine virale "passeuse"un fragment spécifique d'acide ribonucléique (ARN) dit " interférent " (c'est-à-dire qui désactive les gènes dont il est complémentaire). Via une simple injection intraveineuse, le vecteur est arrivé sans encombre jusqu'au cerveau et a ainsi permis de sauver 80 % des souris malades. Par comparaison, aucune des souris non traitées n'a survécu.
Reste à mettre au point les méthodes chimiques qui permettront d'attacher à la glycoprotéine, non seulement de petits frag-ments d'ARN interférents (ils ne sont efficaces que dans le traitement de certaines maladies), mais aussi des molécules de synthèse inçliquées dans le traitement de tumeurs ou de maladies neurodégénératives. Une nouvelle voie de recherche en perspective.
Référence - P. KUMAR et al. Transvascular delivery of
small inlerfering RNA to the central nervous system. Nature
448, 39-43 (17 june 2007)
Système de détection rapide et
miniaturisé du virus H5N1
Avec la menace d'une pandémie mondiale de grippe, plusieurs équipes se sont lancées dans la mise au point d'un système de détection miniaturisé et rapide du virus grippal. L'une d'elles présente un dispositif microfluidique intégré capable d'établir un diagnostic en 28 minutes à partir d'un prélèvement dans la gorge, contre 4 heures pour les tests disponibles sur le marché.
Dans l'hypothèse d'une pandémie grippale d'origine aviaire, la rapidité de l'identification des premiers cas serait déterminante pour éviter la propagation du virus.
Ces scientifiques ont découvert que lorsque des fluides -sous forme de gouttes ou de bulles- circulent dans des microcanaux de quelques dizaines ou centaines de micromètres, ils adoptent de nouvelles propriétés et de nouveaux comportements. Ces systèmes microfluidiques sont notamment d'excellents supports pour créer des laboratoires miniaturisés, des ''laboratoires sur puce'', facilitant des analyses biologiques.
Ainsi au u cœur du nouveau dispositif se trouve une goutte qui remplace les instruments habituels du laboratoire nécessaires à la purification de l'échantillon, à l'extraction de l'ARN viral, à son amplification par PCR, à son analyse. Cette goutte contient des particules dites superparamagnétiques qui sont très sensibles aux champs magnétiques et peuvent ainsi être contrôlées à distance par des aimants. Si on introduit et immerge un prélèvement de gorge dans une telle gouttelette, la manipulation de celle-ci sur une "plateforme microfluide", un véritable laboratoire sur puce, permet de préparer l'échantillon biologique avant de l'analyser et d'en extraire éventuellement l'ARN viral, qui sera alors automatiquement isolé, purifié, et préconcentré, puis amplifié par PCR (Polymerase chain reaction).
Selon les chercheurs, la méthode pourrait être facilement adaptée à d'autres virus responsables de maladies comme le sida, le SRAS ou l'hépatite B, en utilisant d'autres fluides corporels, comme le sang, l'urine ou la salive.
Ils estiment également que leur dispositif serait 40 à 100 fois moins coûteux que les tests actuels et qu'il pourrait être mis à la disposition des chercheurs et des médecins dans les pays en développement les plus menacés par la grippe aviaire. Cependant jusqu'à présent aucun ''laboratoire sur puce'' de ce type n'a été produit à l'échelle industrielle.
Source:
http://www.eetimes.com/news/latest/showArticle.jhtml?articleID=202400421
Cancer du col de l'utérus: un test de
dépistage plus précis que le frottis
cervical
Le cancer du col de l'utérus est une maladie grave et lourde qui touche à l'intimité de la femme. Il se développe progressivement, à partir de lésions dites précancéreuses. La plupart sont causées par différents virus de la famille des papillomavirus.
Le dépistage de ce type de cancer a permis de réduire considérablement ses ravages. Les frottis de dépistage ont réduit la mortalité de 70 % dans les pays industrialisés. On estime même que 90 % des décès liés au cancer du col de l'utérus pourraient être évités grâce à un meilleur dépistage.
Selon une nouvelle étude, un test de dépistage du cancer du col de l'utérus relativement récent s'avère être deux fois plus précis que le test de dépistage traditionnel.
On sait que le frottis est l'examen clé pour dépister le Papillomavirus (HPV). Les chercheurs démontrent que sa fiabilité n'est que de 55%, alors que celle d'un test biomoléculaire, le test HPV, est comprise entre 90 et 95%.
Si le frottis ne révèle pas la présence de l'HPV mais détecte des anomalies précancéreuses, même minimes, le test HPV, lui, a l'avantage de détecter l'ADN du virus avant même que des anomalies n'apparaissent.
Le test HPV devrait donc être introduit en dépistage primaire dans le but d'augmenter la sensibilité du dépistage de manière plus significative.
Référence - Marie-Hélène
Mayrand, … and Eduardo L. Franco. Human Papillomavirus DNA
versus Papanicolaou Screening Tests for Cervical Cancer. New
Engl. J. of Medicine. Volume 357:1579-1588 October 18, 2007
Number 16
Les faibles humidités relatives et les
basses températures favorisent la transmission du
virus de la grippe
La grippe apparaît le plus souvent en période d'épidémie, dans le courant de l'hiver. Elle se transmet d'un individu à un autre et est très contagieuse
Les virus grippaux se transmettent d'une personne à l'autre par voie aérienne très facilement ; en effet les particules virales se trouvent en suspension dans l'air expiré par une personne malade, elles se trouvent aussi dans les postillons, à la suite d'éternuements, de toux, dans les écoulements nasaux.
Dès l'instant où une personne saine respire l'air chargé de virus, elle est contaminée. La contamination sera d'autant plus rapide que les personnes sont réunies dans des lieux clos ou confinés : les transports en communs, les collectivités, écoles, bureaux, … favorisent la contamination. Les virus de la grippe peuvent aussi se transmettre par contact avec des objets (combinés téléphoniques, jouets dans une crèche, …).
En dehors de ces facteurs tenant à la promiscuité, d'autres ont été suspectés. Deux d'entre eux, à savoir la température et l'humidité, viennent d'être testés par une équipe de chercheurs.
L'étude a révélé qu'une faible humidité relative (20% -30%) induisait la propagation rapide du virus, alors que l'effet inverse pouvait s'observer pour des taux de 80% ou plus. De plus, les résultats ont aussi montré que le virus se propageait plus facilement à 5 ° C qu'à 20 ° C, aucune transmission n'étant observée à 30 ° C.
Les données démontrent donc que pour se protéger de la grippe il convient d'éviter de s'exposer à une faible humidité relative (produite par le chauffage des logis). Quant à éviter les températures hivernales….!?
Référence - Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P
(2007) Influenza virus transmission is dependent on relative
humidity and temperature. PLoS Pathog 3(10):
e151.
October 4-5, 2007. Early Steps of the Virus Life Cycle: Molecular and Cellular Insights. IInstitut Pasteur de Paris, Paris, France.
16 October 2007. Introduction to the immunology of vaccines and Immunology of vaccines & vaccine development . The Rembrandt Hotel, London
18 October 2007- 19 October 2007. The Scheveningen Meeting on Molecular Diagnostics. Scheveningen, the Netherlands
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